改良版 IL-12 突破運輸難題 增強免疫療法效果

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檢查點抑製劑(checkpoint-inhibitor, CPI)免疫療法在臨床上有相當優異的表現,透過CPI,可遮蔽腫瘤細胞的特定蛋白質訊號,增強免疫細胞毒殺腫瘤的能力。然而對於一些「免疫性冷腫瘤(immunologically cold tumors )」的效果卻不佳。

免疫性冷腫瘤常見於乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌以及神經膠質母細胞瘤等患者,這類型的腫瘤常圍繞於包含髓樣抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC))及 T 調節細胞(T regulatory cells, Tregs)的腫瘤微環境之中,使的 T 細胞無法進入腫瘤,進而降低免疫治療成效。

目前研究所知,細胞因子(cytokine)Interleukin-12 (IL-12) 可解決這個難題,IL-12會激活人體的先天及後天免疫系統,促使冷腫瘤轉變為熱腫瘤(hot tumor),進而提高免疫細胞對其的毒殺能力,但是給予 IL-12 卻與一些免疫的不良反應事件相關,甚至導致死亡,因此若能讓少量 IL-12 精準傳遞至腫瘤位置,將能減少其他全身性的副作用。

芝加哥大學團隊運用侵襲性腫瘤帶有血管紊亂的特點,開發一種藥物運輸系統,將特定蛋白質的膠原蛋白結合區與 IL-12 融合成 CBD–IL-12(collagen-binding IL-12),修飾後的 CBD–IL-12 會與腫瘤血管的膠原蛋白結合,經由靜脈注射可少量且精準的堆積於腫瘤基質(tumour stroma)中,在小鼠實驗上可見,與注射未修飾的 IL-12 相比,CBD–IL-12 可使腫瘤內 interferon-γ 保持在穩定的水平並減少全身的分佈量、降低器官損傷,達到良好的抗腫瘤效果,逆轉原先對於免疫檢查點抑制劑無效的乳癌腫瘤。此外本篇研究觀察到 CBD–IL-12 與免疫檢查點抑制劑具有協同作用,透過誘發抗原專一的免疫記憶,進而根除大尺寸的黑色素瘤(melanomas),並在基因編輯的黑色素瘤小鼠模式上有效控制腫瘤生長。研究團隊認為修飾後的 CBD–IL-12 改變原本 IL-12 的特性,將有望突破現有免疫治療的瓶頸,擴大免疫治療在多種癌症上的臨床應用效果。

Reference:

  1. https://www.nature.com/articles/s41551-020-0549-2
  2. https://bionewscentral.com/turning-cold-tumors-hot-drug-delivery-system-makes-immunotherapy-more-effective/

文/ Alma Wu

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