回顧近 20 年藥物研發進程，過去以小分子藥為重心的藥物市場，逐漸轉移到生物藥開發，例如近年 FDA 核准的藥物中，生物藥類別便以單株抗體為發展主軸。隨著生物藥研發技術演進，近年興起的細胞治療號稱「活的藥物」，更是直接將細胞當作治療途徑，在生物活性和製程上都較傳統藥物複雜許多。
「『細胞治療』是一門絕對新興的科學，不只是新瓶裝舊酒，它一定會發展成產業，但同時需要更嚴謹的科學驗證 。」林泰元教授說道。
林泰元教授任職台大藥理所，同時是台灣細胞醫療協會理事長、台灣藥理學會秘書長、台灣幹細胞學常務理事，也曾任台灣幹細胞學會秘書長，目前也是亞洲細胞醫療組織（Asian Cellular Therapy Organization, ACTO）委員，具有細胞治療學術研究的專業背景與推動台灣產業進展的雙重經驗。基因線上獨家專訪林泰元教授，深入剖析細胞治療的發展現況與將來趨勢。
BIO Asia-Taiwan 2021 焦點：全球細胞療法發展現況？細胞療法困境：細胞與人體互動基礎資訊不足、製程條件挑戰
細胞是構成生命的最基本單元。儘管生命科學知識不斷進展突破，林教授開宗名義就說道，「細胞治療現在仍處在非常原始的分析方式」，首先，以細胞治療的應用性來說，傳統藥物如小分子藥及生物藥，可以透過化學製程或基因工程、蛋白質工程等方式合成產出。
對比之下，細胞是無法合成出來，完全仰賴捐贈（donor），「細胞」不像傳統藥物在生物體中具有明確 “one-molecule, one-target” 對應可以清楚闡述 MOA（Mechanism of action），其代謝途徑也缺乏紮實的藥理學知識與資訊，因此細胞治療的作用機制在活體內可以說是個黑箱作業。
又以細胞製備的製程條件而言，體外培養很難真實模擬細胞在人體的生長環境，現行技術也無法分析細胞與細胞之間複雜的微環境（micro-environment）互動。
以骨髓移植為例，骨髓移植為行之有年的血液性疾病細胞療法，但治療族群中會出現相當程度急性免疫排斥反應，至今仍沒有處置急性移植體抗宿主反應（graft versus host disease, GVHD) 的有效策略。面對新興的各類細胞治療，若沒有發展出新的研究工具更透徹追蹤細胞作用機機轉，細胞治療無法走得穩當長遠。
細胞治療主要運用細胞形式
目前細胞治療絕大多數取自人體不同種類的成體幹細胞（adult stem cell, ASC），少部分臨床試驗利用胚胎幹細胞（embryonic stem cell, ESC）以及誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。
- 成體幹細胞：取自個體發育後的骨髓、脂肪組織、臍帶與胎盤組織，其挑戰是細胞量穩定與安全的擴增，已達到臨床使用的規模，目前已在國際間已形成初具規模的細胞產業。
- 胚胎幹細胞：分化能力強、分化路徑也較難掌控，因此在臨床試驗上多會在體外培養至較穩定階段後，再置入人體中進行治療。
- 誘導性多功能幹細胞：透過基因修飾，使已分化完成的體細胞還原回到分化前的幹細胞，但基因調控的安全疑慮高，因此主要用於藥物篩選或者建立細胞模型。
而在癌症治療領域的新興產品 CAR-T 療法，則是透過基因修飾，將能夠辨識癌細胞的單株抗體結構結合至 T 細胞表面，例如：強化 CD19 受器，細胞改造後回輸患者體內便可以引導 T 細胞追蹤、毒殺癌細胞。CAR-T 療法目前多應用血液性癌症為主，在實體腫瘤的治療上仍有許多挑戰。
細胞治療為優先選項？治療的最後堡壘？
隨著全世界核准的細胞治療數目逐漸增加，林教授提醒，看待細胞療法仍須保持謹慎，而評估細胞療法的安全性有 3 個主要原則。首先，細胞不具有致腫瘤性（oncogenicity）。其次，確保細胞回輸至體內後，不會引起免疫排斥與細胞激素風暴（cytokine storm）反應。第三，改造後細胞不會產生脫靶效應副作用。
沒有一種藥物是絕對安全的，即使現階段仍為治療主流的小分子藥及蛋白質藥，也會有副作用。因此在治療選擇上，揭露治療益處與風險以作為使用者評估的依據，是關鍵環節。
「當沒有其他治療選項時，細胞治療的應用可以考慮加速 ，這可以稱為 unmet medical need；當已有標準療法時，細胞治療的使用就要更嚴謹，但我們現在的細胞治療使用不盡然是如此。」，林教授指出現今細胞治療發展矛盾的現象。在一些難治疾病上，細胞療法克服了過去的治療困境，但細胞療法製程相當複雜，理想狀況應建立在 “right cell, right patients” 的基礎才能發揮適當功效。
難達產業規模？臨床應用限制多、欠缺商業化模式
和一般藥物產業相比，細胞治療的市場獨佔性仍有相當條件需克服。舉例而言，FDA 於 2010 年核准 Provenge 治療轉移性攝護腺癌，Provenge 即是一種免疫細胞療法。在還沒有其他可匹配的藥物選項出現之前，Provenge 細胞療法一支獨秀，但後來有著相同標靶的小分子藥物 Zytiga 上市，Provenge 很快就被取代。
在考量臨床使用的方便性與藥物價格條件下，細胞治療現階段仍難佔有絕對的優勢：小分子藥物一旦取得藥證，其在製備過程便完全由藥廠負全責。
然而細胞治療產品，產業鏈緊密結合生產單位以及臨床機構，因為捐贈者只能經由臨床端提供細胞，交由生產單位擴增、培養之後，再回臨床端施行治療。因此生產單位以及臨床機構在細胞製備過程、以及後續治療的責任歸屬上，都很難一刀劃分，這是細胞治療要導入臨床應用的一大挑戰。
細胞治療產業另一項挑戰，是開發穩定的細胞製程。細胞製備不像小分子藥物的合成路徑多樣化，不同的細胞製程即產出不同的產品。例如量產異體細胞是產業化的核心，在兼顧擴增細胞培養放大倍率同時，更要能維持細胞繼代培養品質與安全性，無法維持穩定細胞品質會產生相當高的治療風險。
新興基因及細胞療法的商業化策略？（基因線上國際版）臺灣細胞治療的關鍵分水嶺
健全的法律支持是發展細胞治療產業的基礎。回顧臺灣相關法規，可以看出從 2014 年以來才有明顯進展，林教授特別介紹這段關鍵轉變歷程，與國際間細胞治療學會的成立有關。
儘管台灣早在 2005 年成立台灣幹細胞學會，致力推動基礎研究到細胞治療的臨床應用，但初期進展相當有限。同時期，日本學者下坂皓洋（Akihiro Shimosaka）帶領一批細胞治療專家成立亞洲細胞療法組織（ACTO），集結了亞洲地區的研究動能。2013 年敲開台灣細胞醫療的入門磚，是 ACTO 於新竹國家衛生研究院舉辦第三屆年度論壇，食品藥物管理署政策專家也受邀參加，會中見證日本、韓國先進的細胞療法成果，之後開始積極推動國內再生醫療法逐年修正。
細胞療法目前多應用於個人化疾病的小眾治療，因此核心技術格外需要堅實的智慧財產權跟進，才有可能形成穩定的商業模式。同時，天然「細胞」有別於過去的合成藥物，勢必需要構思一套新的專利保護形式。
不論從療效驗證或者臨床應用的角度來看，細胞醫療都仰賴法律支持才可進行。過去台灣細胞治療產業多只能依循法律位階較低的片段法源，近年政府陸續推動相關修法，其中衛福部所推動的《再生醫療發展法》，作為最新的再生醫療母法以及相關的《再生醫療施行管理條例》與《再生醫療製劑管理條例》可以說是台灣細胞治療過去 10 多年以來最重要的立法工程，藉此將能進一步串連台灣再生醫療產業鏈，也提供患者更多樣治療選擇。
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