生物體都自己的生理時鐘(circadian clock,又稱晝夜節律),控制著睡眠、進食和免疫反應等行為,週期通常為一天。然而,生物體內的單細胞也有自己的生理時鐘,其週期可能會發生很大變化,比一天更長。一般來說,這些細胞在基因表現上應該相同,那造成每一個細胞生理時鐘差異的原因,仍是科學家極力想要釐清的。

近日,UT 西南醫學中心神經科學系的研究團隊發現,DNA 甲基化(表觀遺傳)的差異以及非遺傳性波動是造成單細胞之間的基因活性差異,進而造成每個細胞的生理時鐘不同。

該研究團隊以基因改造的老鼠細胞為研究模型,當他們將小鼠細胞的生理時鐘基因 PER2 打開時,單細胞就會發出螢光。然後,他們觀察到細胞的生理週期,從較短的 21.5 小時到較長的近 28 小時。再來,他們在此範圍的極端條件下分離細胞,並將它們在培養皿中的複製且生長時,發現這些細胞能維持其週期。即使經過數月的多次細胞分裂,短期和長期細胞仍保持其極端的周期長度,可以推論週期長度受到遺傳的控制。

接著,他們比較二組細胞之間的基因表現時,發現了成千上萬個活躍的基因。這些基因中的許多似乎在大規模網絡中協同工作,並且與應激反應訊息傳遞途徑和代謝途徑相關,進而強調了這些過程在生理時鐘週期中的重要性。另外這些細胞的活性取決於對 DNA 甲基化,而不是導致基因的 DNA 序列差異。

另外,他們進一步發現,生理時鐘週期較長的細胞其週期變化最大,而這種差異是由基因活性的隨機波動引起的。當細胞表現出的這種非遺傳性波動越多,它們平均的生理週期就越長。當他們將增加基因活性波動的藥物加入細胞內時,細胞的生理時鐘週期平均增加了約 1.5 小時。

該研究作者 Joseph S. Takahashi 博士表示,由上述結果顯示,細胞的生理時鐘受到遺傳和非遺傳的控制。如果能更進一步了解這些機制,可望替生理時鐘功能下降有關的自然過程和健康問題提供一些新的見解,例如老化和癌症。它也可望幫助研究人員能更好地了解生物體如何在使生物時鐘緊張的情況下(例如時差)保持靈活性。生物細胞群體的可變性使其更具靈活性,並且提高了生物體的適應力。

延伸閱讀:BMAL1 基因缺失,生理時鐘仍不受影響?

參考資料:
1. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 117 (19): 10350 DOI: 10.1073/pnas.1922388117
2. eLife, 2020; 9 DOI: 10.7554/eLife.54186
3. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/understanding-the-circadian-clocks-of-individual-cells.html

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