具開發潛力的基因編輯技術!美康乃爾研究揭 CRISPR 新機轉!

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來自美國康乃爾大學(Cornell University)的研究團隊近期深入研究基因編輯 CRISPR 系統技術,於低溫電子顯微鏡中觀察 Craspase 系統,以了解其如何切割目標 RNA,並同時激活蛋白酶,進而分解蛋白質。研究團隊最終得出一結論,Craspase 為一種具有自我調節能力的 RNA 標靶活化蛋白酶。

日研究揭創新超級分子載體,有助 CRISPR-Cas9 更有效率進入細胞!(基因線上國際版)

類凋亡蛋白酶功能的 Craspase

CRISPR-Cas 系統為利用細菌中 RNA 引導(RNA-guided)的核酸酶,可精準標靶 DNA 或 RNA 的位置以進行切割,進而展現強大的基因編輯技術。其中關鍵酵素,凋亡蛋白酶(caspase)為一可掌控動物細胞程序性凋亡(programmed cell death, PCD)進展的酵素。

而近期有研究指出有另一條等同效能的 PCD 路徑,可誘導細胞自殺,進而將其命名為 Craspase(CRISPR RNA-guided Caspase system),具成為 RNA 引導蛋白酶的潛力。然而對於其結構、活性是否受 RNA 調節以及確切功能尚有待更多研究開發。

為瞭解 RNA 引導的切割機制,康乃爾大學的研究團隊透過冷凍電子顯微鏡的分子成像技術(cryogenic scanning electron microscopy, cryo-EM)觀察 Craspase 的結構與作用。

研究團隊的作者 Ailong Ke 教授表示:「這些從電子顯微鏡取得的快照就有如細胞分子的高解析度電影,透過不斷來回播放,我們可精確地了解 Craspase 如何辨識目標 RNA,再活化蛋白酶,並了解活化狀態可維持多久,以及蛋白酶去活的關鍵。 」

研究團隊更額外設計幾個候選胜肽分子,以檢測 Craspase 引導 RNA 的活性。研究結果如下圖所示,當 Craspase 與標靶 RNA 結合後,便會激活蛋白酶的活性,進而產生降解切割蛋白的作用;切割完畢後,蛋白酶的活性會隨之失活。

Craspase 的蛋白酶活性開關機制(圖片來源:Science)

透過此篇研究,成功展示了 Craspase 的結構與功能,顯示其為可自我調節的 RNA 標靶活化蛋白酶。研究團隊認為,此結果顯示 Craspase 與其他 CRISPR 技術具有同等治療效果,有望安全地應用於基因編輯的治療。

延伸閱讀:利弊相依!基因剪刀 CRISPR 可能破壞基因組穩定性

參考資料:
1. https://news.cornell.edu/stories/2022/08/microscopy-reveals-mechanism-behind-new-crispr-tool
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5064

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