目前科學家使用 CRISPR 基因編輯技術最大的疑慮在於其脫靶效應造成基因體永久性改變而使生物體受到損害。然而，加州大學舊金山分校的研究團隊所使用的改良式 CRISPR 活化療法（CRISPR-mediated activation, CRISPRa）的安全性更高，因為它不是直接編輯基因本身，而是標靶啟動子（promoter）和增強子（enhancer），並沒有造成永久性改變，可望防止脫靶效應，同時將所需效果限制在感興趣的特定組織中。
他們進一步指出，常規 CRISPR 可能無法治療跨越數百萬個核苷酸和多個基因的大染色體區段的丟失造成的微小片段缺失（microdeletion）造成的遺傳性疾病，因為該疾病所需要修復範圍太大。然而，CRISPRa 可透過增加未受影響的染色體拷貝上的幾個基因的活性來補償缺失。此外，在基因完全缺失的情況下，CRISPRa 還能活化另一個具有相似功能的基因來補償。
活化飢餓控制基因 而非編輯切割
在人類基因體中，每一個基因包含二個拷貝數。當一對基因的一個拷貝數突變時，可能造成許多疾病，其中患有嚴重肥胖症的個體，因為其調節飽足感和飢餓感的 Sim1 和 Mc4r 等二種基因各自的拷貝數發生突變，以至於他們的食慾不受控制而暴飲暴食。
該研究團隊也使用 CRISPRa 來對抗肥胖，它能在不切割 Sim1 和 Mc4r 的情況下，提高其二基因的活性，進而減少小鼠脂肪，並且預防具有遺傳突變的小鼠的嚴重肥胖症發生，該研究於 12 月 13 日刊登在《Science》。
CRISPRa 保留了 CRISPR 的引導系統，可以編程到特定 DNA 序列中，但它使用音量控制旋鈕代替分子剪刀。當 CRISPRa 找到其目標時，它會放大該基因的活性，並不是進行編輯。因此，該研究團隊使用腺病毒載體將 CRISPRa 構建體引入 Sim1 和 Mc4r 單倍體不足（haploinsufficiency）小鼠的飢餓調控區域。然後，他們發現接受 CRISPRa 構築質體（construct）的小鼠產生 Sim1 或 Mc4r 的量遠多於沒有接受 CRISPRa 構築質體的小鼠組別，而且與二基因正常表現的小鼠相當。
此外，Sim1 拷貝數缺一的小鼠組別接受 CRISPRa 注射 4 週後，其體重比較像正常小鼠，且比未治療的小鼠組別輕 30％ 至 40％。沒有接受 CRISPRa 注射的小鼠組別不能停止進食，牠們在 6 週後時體重開始增加，到 10 週時已嚴重肥胖。
延伸閱讀：水能載舟，亦能覆舟！ CRISPR 安全性再次受質疑？參考資料：
1. Science, 2018 DOI: 10.1126/science.aau0629
2. https://www.ucsf.edu/news/2018/12/412511/crispr-joins-battle-bulge-fights-obesity-without-edits-genome
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