腫瘤性軟骨症的曙光:罕病藥 Crysvita 全球監管概況

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纖維母細胞生長因子23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) 在過量表現時會造成腫瘤和低磷血症,導致骨質變弱和軟化,而全球有許多人罹患這樣的罕見疾病。

FGF23 是一種肽激素樣物質,可調節體內血磷濃度,在骨質維持、產能、和神經功能中扮演重要角色。然而,其過量表現卻會導致嚴重的疾病,最常見的包括性聯遺傳低磷酸鹽血症(X-linked hypophosphatemia, XLH) 和腫瘤性軟骨症 (tumor-induced osteomalacia, TIO)。在美國,約有 3000 名兒童和 12000 名成人罹患 XLH ,而約有 500〜1000 人身受 TIO 之害。根據 Ultragenyx Pharmaceutical 醫療長 Camille L. Bedrosian 博士所言,其中大約有一半的 TIO 患者無法靠手術切除腫瘤,也沒有其他的治療選擇,也就是說,這些患者頂多只能採取一些非侵入性療法。

6 月 18 日,FDA 核准 Crysvita (burosumab-twza) 用於治療 2 歲以上TIO 患者 。該藥物是由美國 Ultragenyx Pharmaceutical 和日本 Kyowa Kirin 共同開發,他們都認為這項核准為腫瘤性軟骨症這個罕病帶來了一絲曙光。Crysvita 先前已獲 FDA 核准治療六個月以上的 XLH 的患者。

TIO 的治療重點在於辨認並清除腫瘤。FDA 藥物評估與研究中心內分泌科代理主任 Theresa E. Kehoe 醫師表示:「倘若病人無法採取腫瘤清除手術的話,Cysvita 能幫助增加血中的磷酸鹽濃度。」除了其他國家和地區組織的核准,Crysvita 還獲得了 FDA 核准治療 FGF23 相關的低磷血症。加拿大衛生署和巴西國家衛生監督局核准了該藥物用於治療磷酸間質性腫瘤所導致的 TIO ,以及其中的 FGF23 相關低血磷症狀,因為此類型的腫瘤非常難以被辨認和切除。

日本厚生勞動省 (MHLW)核准該藥用於治療 FGF23 相關的低磷酸血症和軟骨病。而其在歐洲也獲得了許可用於治療具有 X 光影像學證據的 XLH,主要針對 1 歲以上兒童和骨骼發育中的青少年,而目前歐洲正在審查其是否能在成人中被廣泛使用。儘管尚未獲得在日本或歐洲批准 TIO 的適應症,但如此振奮人心的臨床試驗結果仍成功展現了 Crysvita 的潛力。

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藥理機制

Crysvita 是重組的 IgG1 全人類化單株抗體,可透過抑制 FGF23 的活性來減少 FGF23 蛋白產生的磷酸激素,避免過量 FGF23 觸發的 TIO 和其他低磷血症(例如XLH)造成的磷酸鹽大量消耗。Crysvita 有助於增加腎臟中磷酸鹽的再吸收和活性維生素 D (1,25-dihydroxyvitamin D)的產生,進而增強患者腸道中磷酸鹽和鈣的吸收。

臨床有效性和安全性

FDA 的核准主要是根據二項單臂 (single-arm)的第二期臨床試驗結果,第一項為韓國和日本的 Kyowa Kirin 公司對 13 名成年患者進行長達 88 週的研究,另一項則是美國 Ultragenyx 公司對 14 名成年患者進行 144 週的研究。二項研究均顯示血清中的磷和活性維生素 D (1,25-dihydroxyvitamin D)濃度有增加的情形,並且改善了病人的軟骨症。

此外,藉由骨掃描也發現服用 Crysvita 有助於骨病變的骨質癒合。在患有 TIO 而服用Crysvita 的成人中,最常見的副作用為牙齒膿腫、痙攣、頭暈、頭痛、皮膚紅疹、注射部位反應以及便秘,該數據不包括針對青少年、兒童和嬰兒的臨床研究,這可能是因為 Crysvita 之前在治療 XLH 方面取得了巨大成功。至於 XLH,先前的研究在二項臨床試驗中共有 65 名小兒 XLH 患者,這二項試驗觀察到服用 Crysvita 的兒童中具有正常血磷濃度的兒童佔 94% – 100%,而安慰劑則為 8%。

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References
1. https://geneonline.news/en/2020/07/03/fda-approves-crysvita-for-victims-of-tumor-induced-osteomalacia/
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-rare-disease-causes-low-phosphate-blood-levels-bone-softening?fbclid=IwAR0wlWmbfapoKBbz46sxBacTc_bN6un8m8lWvQkaY6uzIYjTuBNbPtKDYwA
3. https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/crysvita-burosumab-twza/?fbclid=IwAR3ASFeTd4G49Yc03XECoH2jjkEtwfdKuR6Zau527pM2qrOix1kGXS3aqm4

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