探索免疫缺陷成因，數十種 NFKB1 突變可能影響免疫防禦

許多罕見疾病都來自遺傳缺陷基因，為了選擇更好的相應治療及預後方式，設法辨別患者的遺傳缺陷就變得非常重要，最近芬蘭兩項新研究就為常見多樣性免疫缺乏症（common variable immunodeficiency, CVID）的缺陷基因帶來更深入的理解。

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22 種 NFKB1 突變可能造成免疫功能障礙

NFKB 是與許多疾病相關的轉錄因子，其中 NFKB1 會被壓力和免疫相關的信號通路刺激活化，並可能引起基因表達的變化。2017 年時，芬蘭赫爾辛基大學（University of Helsinki）團隊首次發現 NFKB1 與 CVID 間的關係，在近日發表的兩項後續研究中，更顯著擴大了 NFKB1 突變與免疫系統功能障礙的關聯。

多數已知的 NFKB1 雜合突變都包含有害缺陷，這些突變也是目前 CVID 可以確定最常見的單基因成因，然而許多突變的致病意義仍屬未知。在首個研究中，研究人員在兩個 CVID 家庭中發現兩種新的 NFKB1 突變，這兩種新發現的突變都會影響 NFKB1 蛋白，造成患者基因表達改變並增加細胞的炎症反應。

另一組團隊中則針對過去在患者身上發現的 47 個 NFKB1 突變隊列進行研究，其中 22 個突變明顯對 NFKB1 有不利影響，影響範圍包含增加 NFKB1 蛋白質降解、減少 DNA 結合活性到改變蛋白質結構來降低 NFKB1 整體功能，這些都暗示它們可能具有的致病性。

至於另外 25 個突變，測試結果雖然與野生型 NFKB1 行為似乎沒有什麼不同，但研究人員認為，這僅表示它們的致病影響仍難以捉摸。

對抗 NF-kB 信號通路疾病的利器

整體而言，不論是失去與 NFKB 家族蛋白的相互作用，或是與一些野生型 NFKB1 相似的變異蛋白的互動上，NFKB1 突變蛋白都帶來許多改變。赫爾辛基大學生物技術研究所主任 Markku Varjosalo 認為，這項研究結果顯著加深了對 NFKB1 的分子機制，以及對相關自身炎症和自身免疫疾病的理解。

「我們的研究結果再次表明，靶向抑制某些關鍵 NF-kB 信號通路成分，是治療這些疾病的一種具吸引力的選擇，這些疾病可以統稱為 NF-kB 信號通路疾病。」

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