「氮代謝異常」雙面刃 使癌症惡化卻提升免疫反應?

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氮是組成人體 DNA、RNA 和蛋白質的基本元素。當身體利用氮氣時,它會在肝臟中,經過一系列生化反應,然後產生一種稱為尿素(urea)的含氮廢物,該反應過程即是尿素循環。隨後,尿素再被排出到血液中,最後經由尿液從體內排出。然而,當患者尿素循環中的精胺酸合成酶(argininosuccinate synthetase)異常時,可能會增加嘧啶(pyrimidine)合成的含氮化合物的可用性,促進 RNA 和DNA 合成,進而誘導癌症細胞生長。

《Cell》:尿素循環異常恐使癌症惡化

近日,一篇由以色列 Weizmann 科學研究所研究團隊刊登於《Cell》的文章顯示,尿素循環中其他酵素的改變,也能共同增加嘧啶合成的含氮化合物的可用性,然後促使腫瘤中嘧啶表現增加,最後使癌細胞容易發生突變而惡化。這些關鍵的酵素分別為胺甲醯磷酸合成酶(carbamoyl-phosphate synthetase2)、天門冬氨酸轉胺甲醯酶(aspartate transcarbamylase)以及二氫乳清酸酶(dihydrooratase),三者又可合稱 CAD。

該研究團隊發現,當他們分別改變正常小鼠和結腸癌小鼠的 CAD 表現時,結腸癌小鼠的血液中的尿素水平顯著低於正常小鼠,並且在其尿液中可檢測到嘧啶表現。接下來,他們收集 100 名在 Sourasky 醫療中心接受治療的兒科癌症患者醫療記錄,並且分析患者的尿素表現。他們發現,在患者入院的當天,癌症兒童血液中的尿素表現顯著低於同齡健康兒童。該研究團隊也進一步研究了大量癌症相關的基因體數據,然後發現在許多癌症類型中,都有 CAD 異常的情況,並且伴隨著由嘧啶合成增加引起的特定突變。

尿素循環酵素異常卻提升免疫療法能力

有趣的是,該研究團隊發現,具有尿素循環酵素異常的腫瘤,可能對免疫療法更加靈敏。在黑色素瘤患者中,CAD 異常組比 CAD 正常組的患者更容易對免疫治療產生反應。然後他們也在小鼠癌症腫瘤中,誘導 CAD 異常時,也提升它們對免疫治療的反應力。對此,他們解釋,雖然嘧啶的突變使癌症更具攻擊性,減少了患者的生存率,但它們同時也產生了蛋白質碎片,使腫瘤更容易受到免疫系統鎖定且攻擊。

未來展望

總結以上,肝臟和腫瘤中尿素循環的異常會導致氮相關標記的產生,將促進癌症的早期檢測進展。透過檢測血液中的尿素表現和尿液中的嘧啶,可望成為未來的癌症篩檢方式。此外,未來也有可能,藉由基因修飾使腫瘤尿素循環酵素異常,產生嘧啶相關突變,提升免疫療法對抗癌症的能力。

延伸閱讀:免疫治療於癌症之應用

參考資料:
1. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.019
2. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/disrupted-nitrogen-metabolism-might-spell-cancer

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