大腸桿菌誘導大腸癌生成?基因突變指紋來解密

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大腸桿菌(E. coli)雖然可以幫助人們消化食物和調節免疫系統,但它們亦會產生一種具有基因毒性(genotoxin)的大腸桿菌素(colibactin)。已有研究指出,Colibactin 會導致人類細胞的DNA雙鏈斷裂(double-strand breaks, DSBs),然後誘導細胞老化和死亡,而該作用與大腸直腸癌(CRC)發展有關,但尚未確定該微生物在致癌突變中的直接作用。

近日,荷蘭 Utrecht 大學 Hubrecht 研究所的研究團隊透過其人類腸道類器官(organoids)發現,E. coli 誘導出獨特的基因突變模式,然後在 CRC 患者中,也發現了這種 DNA 突變模式,這意味著這些突變是由 E. coli 誘導的,該研究刊登於《Nature》。

任何造成 DNA 損傷的過程都會留下其特定的突變模式,這稱為突變指紋(或突變足跡)。像是菸草、菸霧和紫外線在內的各種致癌因子,都有其特殊的突變指紋,而癌症 DNA 特定突變指紋的存在可以告訴我們先前的存活環境,這可能是疾病發生的基礎。因此,該研究團隊讓其腸道類器官接觸具遺傳毒性的 E. coli 達五個月。接著,收集人類細胞進行 DNA 定序,並研究該細菌所引起的突變的數量和類型。

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隨後,他們發現二種由 E. coli 誘導類器官的 DNA 突變模式,其一是 A 改成其他遺傳字母;另一個是在較長的 A 序列中缺失一個 A。在這二種情況下,DNA 雙股螺旋的相對鏈上都存在另一個 A,距離突變位點 3 至 4 個鹼基。再來,他們分析5876 多種腫瘤的突變,其中涵蓋數十種不同的癌症類型。結果顯示,在 CRC 中有相同的突變指紋。 

以此研究結果來說明這種特殊的機制跟某些腸道癌症完全相關還為時過早,但他們仍建議可以開發出一種由 colibactin 誘發的腸細胞 DNA 損傷的檢測方法,盡可能找出那些罹患 CRC 高風險的人。該研究作者 Hans Clevers 教授提到,這些 E. coli 菌株應重新在實驗室中進行嚴格的驗證。儘管它們可以在短期內緩解某些身體不適,但仍可能在治療數十年後導致癌症。

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參考資料:
1. Nat Chem. 2019 Oct;11(10):880-889. doi: 10.1038/s41557-019-0317-7.
2. Nature. 2020 Feb 27. doi: 10.1038/s41586-020-2080-8.
3. https://www.hubrecht.eu/a-common-gut-microbe-secretes-a-carcinogen/

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