由於起始材料(starting material)與其作用機制的複雜性,如何評估細胞和基因治療(Cell and Gene Therapy, CGT)產品的效價,並且確保產品效價有一致性,是一項複雜的工作。因應近年 CGT 產品的發展,美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)於2023年12月28日發布《細胞和基因治療產品效價保證指引草案》(Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products Draft Guidance for Industry),旨在提供廠商基於科學與風險評估的效價確保策略,並收集業界回饋意見至2024年3月28日。業界普遍希望未來指引能對效價測試方法以及特定產品的效價評估指標做更具體的舉例說明,並明確相關術語的定義。以下介紹本草案的內容與評論重點。
STLI Webinar Series 1: Experts Discuss Regulatory Trends in Regenerative Medicine(基因線上國際版)一、指引草案主要內容
- 確立效價測試基準:在《細胞和基因治療產品效價保證指引草案》中,納入並強化了2011年發布的《細胞和基因治療產品的效價測試指引》(Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products Guidance for Industry)中關於效價測試設計的具體建議。這些建議包括專一性、準確性和精確性等要求:
- 專一性(Specificity):應確保測試方法能夠精確測量目標成分的效價,而不受其他成分或雜質的干擾。例如,針對某種基因治療產品,測試方法應能準確測量該基因的表現量,而不受宿主細胞其他基因的表現影響。
- 準確性(Accuracy):應確保測試方法能夠準確反映產品的效價。例如,在進行細胞治療產品的效價測試時,測試結果應能準確反映細胞的治療能力,如免疫細胞的抗癌活性。
- 精確性(Precision):測試方法應能夠在不同批次和不同操作人員之間保持一致,確保結果的可重現性。例如,同一批次的基因治療產品在不同實驗室測試時應得到一致的效價結果。
- 建立產品生命週期內的效價保證策略:強調在產品開發、製造和放行的各個階段都應進行效價測試,以確保產品在整個生命週期內的一致性和安全性。這些環節包括:
- 製程設計(Process Design):在產品開發初期,應設計能夠保證效價的製程。例如,在開發基因治療產品時,製程設計應包括質體的製備、病毒載體的生產和純化等步驟,每一步驟都應確保產品的效價不受影響。
- 製程控制(Process Control):在製造過程中,應持續監控和控制影響效價的關鍵參數(CPP)。例如,在細胞治療產品的製造中,應控制細胞培養的環境參數,如溫度、pH 值和培養基成分,以確保細胞的活性和效價。
- 物料控制(Material Control):確保所有原材料和中間體的品質和一致性。例如,在基因治療產品的製造中,應對病毒載體的品質進行嚴格控制,確保其在不同批次之間的一致性。
- 批次檢測(Batch Testing):在產品放行前,應對每一批次的產品進行效價測試,以確保其符合預期的治療效果。例如,在放行一批新的免疫細胞治療產品之前,應測試其對目標細胞的殺傷能力,確保達成效價目標。
- 導入風險管理評估概念:引入了風險管理評估概念,包括根據CGT產品的作用機制、臨床用途和給藥途徑來確定目標產品品質(Quality Target Product Profile, QTPP),識別與效價相關的關鍵品質因素(Critical Quality Attributes, CQA),以及影響CQA的關鍵製程參數(Critical Process Parameter, CPP)。
- 目標產品品質(QTPP):確定產品的目標品質,包括效價、安全性和有效性。例如,對於一種用於治療遺傳性疾病的基因治療產品,QTPP可能包括目標基因的穩定表現、安全性和持久的治療效果。
- 關鍵品質因素(CQA):識別影響產品效價的關鍵品質因素,這些因素必須被嚴格控制。例如,在細胞治療產品中,CQA可能包括細胞的活性、純度和表面標誌物(marker)的表現。
- 關鍵製程參數(CPP):識別和控制製造過程中影響CQA的關鍵參數。例如,在基因治療產品的病毒載體生產過程中,CPP可能包括病毒滴度(titer)、純度和感染率等參數。

二、業界回饋
截至2024年3月28日的業界回饋意見,對於指引草案的批評和建議如下:
- 過於廣泛且不具體:多個製藥行業團體認為指引過於籠統,未能提供如何具體進行 CGT 產品效價測試的明確指導。
- 缺乏針對性:對於特定產品,例如細胞治療產品的異質性,指引沒有明確說明如何界定並量化關鍵細胞亞型(Critical Cell subtype, CCS)以進行效價評估。
- 納入2011年指引內容:生物技術創新組織(Biotechnology Innovation Organization, BIO)建議指引應該包含 2011 年指引中的具體建議,增加具體實例和指導。
- 明確術語定義:國際製藥工程學會(International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE)建議應清楚區分指引中的術語如強度(strength)、效價(potency)和生物分析(bioassay)等,並加入定義表以避免混淆。
三、結語
《細胞和基因治療產品效價保證指引草案》為製藥行業提供了一個基於科學和風險評估的效價保證框架,旨在確保 CGT 產品在整個生命週期中保持一致的效價。儘管行業對該草案提出了若干建議和批評,但這些反饋將有助於 FDA 在最終版本中進一步完善和具體化指引內容。未來的 CGT 產品開發將因這些指引而更具科學性和可預測性,從而加速創新治療方法的推廣,並增強公眾對 CGT 產品的信心。
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