FDA 核准首款針對 AADC 缺乏症的基因療法：Kebilidi

2024 年 11 月 14 日，美國食品藥物管理局（FDA）核准 Kebilidi（eladocagene exuparvovec-tneq），這是一款使用腺相關病毒載體技術的基因療法，用於治療具有芳香族 L-胺基酸脫羧酶（AADC）缺乏症的成年與兒童患者，也是第一款 FDA 核准的 AADC 缺乏症基因療法。此外，Kebilidi 也同時獲得優先審查（Priority Review）與孤兒藥（Orphan Drug）指定，並被授予 FDA 罕見兒科疾病優先審查憑證（Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher），足以證明此療法通過的重要意義。

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AADC 缺乏症影響患者運動能力，亞洲地區盛行率可能被低估

芳香族 L-胺基酸去羧酶（Aromatic L-amino Acid Decarboxylase，簡稱 AADC）是一種負責催化多巴胺和血清素生成路徑最後一步的酵素，兩者在神經元之間傳遞訊息中扮演關鍵角色。多巴胺參與運動控制、動機及獎勵機制，同時也是腎上腺素與去甲基腎上腺素的前驅物；而血清素則與睡眠、情緒、食慾及記憶等生理功能密切相關。

AADC 缺乏症是一種罕見的先天性體染色體隱性遺傳代謝性疾病，由於患者體內無法生成足夠的 AADC 酵素，導致無法產生足量的多巴胺、血清素、去甲腎上腺素及腎上腺素，缺乏這些神經傳遞物質將無法有效讓神經細胞互相溝通，進而引發嚴重甚至可能危及生命的症狀，例如患者可能表現出主要運動功能障礙（gross motor function，像是頭部控制、坐立、站立和行走）、低肌張力（hypotonia），以及發育和認知延遲等症狀。其他症狀包括上瞼下垂、小瞳孔、出汗過多、鼻塞、流口水、體溫不穩、低血壓、昏厥、心率異常及睡眠問題等。

病因由 DDC 基因的雙等位基因變異引起，患者父母通常沒有症狀，但各攜帶一份變異基因，並同時傳給同一個子代。在盛行率方面，AADC 缺乏症全球發生率估計約為每 3 至 9 萬名嬰兒中就會發生有 1 例，在東亞與南亞地區的發生率較高，尤其在台灣，IVS6+4A>T 變異的發病率特別高。一項針對約 2 萬份高風險族群的腦脊液樣本的研究發現，AADC 缺乏症的檢出率為約 0.112%，即每 900人中就有 1 例。因此，AADC 缺乏症雖然是一種非常罕見，但在某些地區有較高發生率的遺傳病，導致此病檢測與診斷率被低估。

適當的診斷與治療，有望提高患者注意、學習與記憶力

目前診斷 AADC 缺乏症需要多種檢測方法的綜合應用，包括透過基因檢測鑑別 DDC 基因中的致病性變異，以神經傳導物質分析測量腦脊液（CSF）或血漿中的神經遞質濃度，或是血漿中的 AADC 酵素活性測試，以及尿液代謝篩檢以檢測尿中香草乳酸（vanillactic acid, VLA）濃度是否升高。醫生通常結合至少 2 種方法來進行診斷，以提高診斷準確性。

以往有多種可以有效緩解 AADC 缺乏症患者症狀的方法，包括物理治療、職能治療、語言及語音治療、腸內營養支持，以及用藥物補充缺乏的神經傳導物質。透過綜合式的治療方案，患者可以一定程度的控制症狀，並提升日常生活能力。

Kebilidi 將 DDC 基因注射至黑質與腹側背蓋腦區，恢復 AADC 酵素功能

FDA 本次核准的基因治療藥物「Kebilidi（Eladocagene exuparvovec）」，是透過在一次性手術中，四次注射含有功能正常的 DDC 基因（負責編碼 AADC 的酵素基因）的重組腺相關病毒血清 2 型（rAAV2）的基因轉導技術，可將 DDC 送入患者腦部的黑質（substantia nigra）和腹側被蓋區（ventral tegmental area），該區是多巴胺（dopamine）合成的主要腦區。

基因治療恢復 AADC 酶的功能，使患者能夠產生足夠的多巴胺和血清素等神經遞質，從而有效改善由 AADC 酶缺乏引起的運動及行為問題。此外，基因載體通過磁共振引導的對流增強傳遞（CED）方法直接注射至目標腦區，確保基因轉導能有效穩定。

臨床試驗結果顯示，接受治療後，患者的運動功能顯著改善，例如頭部控制能力增強，部分患者在輔助下甚至能夠站立或行走。過去常見的症狀如眼球危象（oculogyric crisis）也大幅減少或消失。總而言之，Kebilidi 通過基因替代技術修復神經傳導的生成功能，進一步改善因 AADC 缺乏症引起的運動、行為以及自律神經系統的異常，為這類罕見疾病的患者提供全新且有效的治療選擇。