老年人衰弱（fragile）是一種老年症候群，患者會表現出活動力下降、內分泌失調、營養失調、以及常見的肌少症等。衰弱症也會對免疫系統產生影響，然而過去研究對於衰弱症造成免疫細胞表型（phenotype）和功能影響所知有限。
近期中國暨南大學團隊發布於《Nature Aging》研究，透過單細胞分析得知隨著人的年紀增長，衰弱狀態會造成免疫細胞轉錄組（transcriptome）異質性增加，尤其一類單核細胞亞群的特定長鏈非編碼 RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）高度表達，與衰弱症的免疫衰退密切相關。
DNA 列印技術能對合成 DNA 的研究益處？ （基因線上國際版）T 細胞數量分布隨年齡增長變化
為了細部探討健康、衰弱症者；以及年輕、老年人的免疫細胞功能差異，研究團隊分別從 30 歲年輕人、以及 80 歲以上健康與衰弱老年人臍帶血中抽取分離出 114,467 個單核細胞 RNA 樣本，並依據細胞表面蛋白、T 細胞受體（T cell receptor, TCR）表達程度差異，分為 T 細胞、B 細胞、自然殺手細胞（natural killer, NK cell）、以及骨髓樹突細胞等。
他們發現隨著人的年紀增長，臍帶血中未經活化的初始 T 細胞（naïve T cell）比例會隨之下降至約 25%。此外年紀的組別又有細部差異：衰弱症者臍帶血中 CD4+ 記憶 T 細胞比例高，而健康老年則是 CD8+ 記憶 T 細胞、調節性 T 細胞比例高。
拼組免疫細胞的衰老軌跡
研究團隊以此建立了 T 細胞隨年紀衰老的分化途徑，臍帶血 CD4+ 記憶 T 細胞從早期約有 60% 繼續維持是 CD4+ 記憶 T 細胞、25% 分化成為 CD8+ 細胞。若比較年老健康與衰弱者的 CD4+ T 細胞則表現分化差異，健康者 T 細胞與前者途徑相似，不過衰弱者 T 細胞分化成為 CD8+ 記憶 T 細胞、調節性 T 細胞比例增加，此外 CD4+ T 細胞多具有可以辨識抗原提呈細胞的 MHC-II 複合體，團隊指出這與衰弱病徵相關。
另外，他們也從衰弱族群發現骨髓中特別的單核球亞群，該類細胞的特定長鏈非編碼 RNA（如 NEAT1 、MALAT1）及與發炎反應相關基因高度表達，並且缺乏正常的細胞胞吐作用（exocytosis）、細胞凋亡（apoptosis）功能。
此項研究深入分析免疫細胞隨年齡增長演變的分化途徑，並且提出老年衰弱族群的免疫細胞特性，例如有較高比例的 CD8+ 記憶 T 細胞、調節性 T 細胞數量，另外單核球的 NEAT1 基因高度活化是造成衰弱症重要線索。
延伸閱讀：單細胞定序也能分析表觀遺傳調控，揭開早期胚胎細胞如何分化參考資料：
1. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00198-9
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