iPSC 基因安全嗎?近 75% 皮膚幹細胞因暴露紫外線有嚴重 DNA 損傷

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幹細胞(stem cell)是再生醫學領域重要工具,這類細胞除了有自我再生能力,還能分化成其他類型體細胞,其中,劃時代技術誘導性多功能幹細胞 iPSC 透過基因修飾,使已分化完成細胞還原回到分化前的幹細胞,現今多在生醫研究上被用於藥物篩選或者建立細胞模型。

儘管 iPSC 對幹細胞應用有相當貢獻,但近期劍橋大學(University of Cambridge)一項大規模 iPSC 基因組研究卻發現,有將近 3/4 的皮膚來源幹細胞夾帶嚴重 DNA 損傷。他們推論可能因皮膚經常暴露於外界紫外線刺激所致,而隨著突變量累積會增加致癌風險,審慎選擇幹細胞來源及確認安全性顯得格外重要,此研究成果發佈於 Nature Genetics 期刊。

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從 iPSC 細胞庫比對 DNA 損傷程度

為了大規模分析人類 iPSC 基因組特性,劍橋大學團隊從 2 個 iPSC 細胞庫,收集共將近 700 種細胞株及根據這些細胞株進行的次選殖(subclone)細胞,進行基因組比對。整體而言,他們發現即使是來自同個病人的 iPSC,也會由於細胞分佈組織不同,受到基因損害程度差異不一。

近 75% 皮膚 iPSC 嚴重基因損傷

結果指出,皮膚纖維母細胞(fibroblast)誘導形成的 iPSC 帶有大量 DNA 突變損傷(up to 15 mutations per megabase),有高達 72% 皮膚 iPSC 因紫外線暴露有嚴重 DNA 損傷。這個觀察相當驚人,因為這些來自正常人檢體的 DNA 損傷機率,甚至比一些來自癌症患者的腫瘤組織比例還高。

血液 iPSC 突變與紫外線刺激無關

團隊也針對血液細胞誘導形成的 iPSC 進行分析,他們發現此類來源細胞也攜帶突變,但比例相對皮膚 iPSC 低很多,並且與紫外線傷害無關。

不過需注意的是,約 25% 血液 iPSC 帶有 BCOR 基因突變,這是血癌常見突變,帶有 BCOR 突變 iPSC 在分化過程傾向生成「神經元以外」細胞。但原本沒有 BCOR 突變細胞也會隨著培養擴增過程,累積此突變頻率。

iPSC 進行全基因體定序重要性

本研究計畫主持人 Nik-Zainal 教授總結道,隨著幹細胞應用越來越廣泛,治療前針對細胞進行全基因體定序(whole genome sequencing)凸顯出其重要性。不僅對於從事神經元幹細胞、血液幹細胞研究領域者是如此,基本上所有 iPSC 細胞株都有挾帶突變基因的風險,因此盡可能多了解 DNA 損傷的性質和程度,以便做出更安全可靠的細胞系選擇,將是較務實的做法。

延伸閱讀:造血幹細胞金庫!胎兒肝臟幹細胞帶有特殊蛋白、增生能力強

參考資料:
1. Nature Genetics, 2022; https://www.nature.com/articles/s41588-022-01147-3

2. https://www.cam.ac.uk/research/news/large-number-of-stem-cell-lines-carry-significant-dna-damage-say-researchers

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