從汽車與航太材料到胞外體檢測與基因治療—李利教授專訪

專心致意在美國俄亥俄州大學從 1982 年一路從事研究到現在，李利教授不僅在化工領域鞏固根基，更帶著豐富經驗與探索的勇氣，跨向生醫材料的創新研究，從 1996 年開始探索生醫工程，一直到引領跨系所合作的 11 年大型計畫；他穩妥的步伐踏出了奈米高分子結構在生物研究上的應用價值，更在學術研究路上，結識了台灣志同道合的跨領域生物科技人才，王凱博士、黃奇英教授等人，透過玉山學者計畫回到台灣與開啟合作，將嶄新而成熟的奈米晶片研究帶回台灣，並將開發應用的使命交給更多青年學子。

跨足生醫材料研究的契機與經過

李教授早先研究高分子與奈米材料，應用在汽車或是航天領域，俄亥俄州是工業研究的專家，生物相關領域則是在美國東西兩岸較為盛行，但在 1990 年代加州政府赤字慘重，州內各大學教授們被迫減薪更甚刪減研究經費，俄亥俄大學見機不可失從柏克萊、史丹佛等校大力挖角了數名優秀的生醫研究人員，為日後俄大生醫的研究發展奠定了良好的基礎。從加州來到俄大的生醫教授們，起初欲以半導體晶片原料 (如：矽) 作為生物晶片的材料，但後來他們發現生物晶片與電腦晶片的使用概念不全然相同。矽晶片半導體晶片是用在手機，電腦等產品中，昂貴且精細。但是生物晶片搭載檢體，是醫療耗材、一次性產品，使用後需立即丟棄，兩者考量大不相同。幾位教授輾轉找到了以高分子為研究主題的李教授，就此開始了微流體生物晶片 (microfluidic chip) 的合作，後又因美國推動新興領域研究，李教授的傳統材料研究如奈米碳管、石墨烯、航天與車用材料縮減比例到 20%，以生醫材料研究為主要題目。並在 2004 年申請通過「將高分子材料應用於微奈米生物晶片」之大型研究計畫，為期 11 年 (2004~2015年)。

每年大約有 300 萬美元的經費的這項計畫共有二十餘位老師共同參與，領域橫跨理學院、工學院、藥學院與醫學院，並廣涉多項研究議題，包含可降解材料 3D 支架、組織工程、生物晶片檢測、奈米級載體之藥物釋放等。

右一為黃奇英教授，右二為李利教授。

奈米生物晶片的研究與應用

2015 年後，李教授著眼在基因檢測與治療的新興領域，利用血液中游離的循環腫瘤細胞 (circulating tumor cell, CTC) 追蹤癌症的表現情形。但因為 CTC 的數量不多，誤差偏大只適合作為定性標記使用。於此同時，李教授的團隊發現另外一個細胞產物的應用性更高——細胞釋放的奈米顆粒，血液中的胞外囊泡 (extracellular vesicles, EVs)，像是 exosome，micro vesicle 等。因為 EVs 在血液中數量多，1 c.c.的血液檢體裡有 10 的 12 次方個以上，要定量完全不是問題，所以非常多人把 EVs 當作癌症早期偵測的生物標記 (biomarker)，並搭配 CTC 一起檢測。這些 EVs 正如同細胞與組織間的郵差，於血液中來回傳送體內的溝通訊號，做細胞與細胞，組織與組織中的溝通。因此可以利用此特性，將它做成藥物運送的載體，利用奈米生物技術精準地使受傳導細胞 (transduced cell) 產生之胞外囊泡，包裹我們加工的 mRNA、miRNA 或 shRNA，更可於囊泡表面加上靶向分子使其產生靶向性，鎖定目標。

在台灣陽明大學與中研院合作計畫

細胞療法現階段有兩個主要的缺點：第一，作為藥物而言，產生的劑量太少而難以達到治療效果；第二，治療功能過於侷限。目前臺灣常見的細胞療法還是使用幹細胞為主，例如注射幹細胞治療退化性關節炎。但人體的免疫反應會排斥外來物質，使外來細胞無法長久存活於體內，並且細胞的尺寸過大，讓許多學者推測真正產生療效的並非細胞本身，而是細胞分泌的胞外囊泡。有鑑於此，部分研究不使用幹細胞，而是搜集幹細胞培養基中的胞外囊泡作為治療藥物。而李教授在1月份 (2020年) 登上期刊《自然生物醫學工程》 (Nature Biomedical Engineering) 封面的胞外囊泡研究，恰好將它的優點最大化。李教授表示，「我們研究的特色是至少十倍以上的胞外囊泡產量，並且可以設計胞外囊泡所包覆的核酸，miRNA，mRNA，siRNA，蛋白等，讓胞外囊泡變得多功能。」再者，以胞外囊泡作為載體尚有其他優點，例如能夠自由進出血腦屏障 (blood brain barrier, BBB) 不受限制；不如病毒載體可能產生潛在毒性；不會遭到人體排斥產生免疫反應。更可在囊泡表面加上胜肽 (peptide) 或單株抗體 (monoclonal antibody, mAb) 等靶向分子，來避免發生脫靶效應 (off-target effect)。

胞外體治療的研究發展與困境

現階段李教授在台灣的合作計畫有兩項重要目標：一，利用美國團隊所建立的技術與經驗，在臺灣學術界重現並開發出相同的研究技術；二，將研究成果推廣並應用於產業界。李教授在美國團隊已成功研發以胞外囊泡作為基因治療藥物載體之相關技術，未來希望能藉由合作，利用動物模型提升藥物與治療方法之成效，以便符合人體臨床試驗之標準。合作計畫尚有兩大發展方向：在癌症治療方面，以胞外囊泡作為未來新一代的基因治療藥物，並搭配化療用藥、小分子藥物與免疫療法協同使用；在癌症檢測方面，利用人體液態生物檢體 (liquid biopsy) (如：血液、唾液、尿液) 中的胞外囊泡作為早期癌症偵測的生物標記，不但具有低侵入性之優點，更可提升準確性。利用癌症病患的胞外體可能夾帶部分突變基因，來分析變異打造個別療法，達到個人化與精準醫學 (personalized & precision medicine) 的新境界。以現有的技術，整合檢測和新療法來達到個人化與精準醫學固然是研究發展的好方向，然而在現實層面仍會面臨到許多阻礙。其中一項難題是，目前精準醫學的治療產品開發與生產成本過於昂貴、利潤過低、市場太小，導致絕大多數的藥廠寧可生產便宜又貼近大眾需求的用藥，也不願製造個人化產品；其二，動輒數百萬美元的醫療花費將使一般病患難以負擔。因此，倘若未來想讓精準醫學的使用與發展更為成熟，如何降低醫療成本、增加醫療可近性，也是一項亟待解決的重要課題。

致台灣年輕生醫學者的建議——培養跨領域溝通的能力

「1996 年我甫從傳統材料工程界轉換跑道至生醫材料領域，因為我原本是做汽車跟航天，跟生醫真的差別十萬八千里，但我現在身邊團隊裡很多醫學、生物背景的研究人員，我就向大家學習。你要願意跨出自己的領域，不要覺得自己學化工就永遠只研究化工。但也不要求樣樣都懂，卻沒有了自己專精的能力。」李利教授誠懇而殷切的建議著。在剛開始跨足生醫工程研究時，身旁同事對於李教授跨出舒適圈的決定都驚訝不已。儘管時間已過了二十餘年，目前李教授自謙對於生醫研究仍處於摸索階段，因此還有許多要努力學習之處。以自身轉換領域的經驗，李教授建議年輕學子欲朝前瞻性領域學習或發展，除了顧好目前所學 (本科) 外，不妨嘗試學習其他領域的新知與技術，正所謂跨領域學習。領會其他領域的構通方式非常重要，教授分享先前和醫生們合作奈米生物研究的經驗，「跨領域研究題目很吸引人，但真的來了 10 個醫生，裡面有一半都沒辦法溝通，因為彼此領域相差太遠，就算真的能夠溝通，對於研究目標和方向也往往都有很大出入。所以能夠理解兩邊領域的差距，順利溝通是很重要的。」

李教授也表示自己近年觀察到臺灣大環境明顯的轉變，例如少子化嚴重、薪資凍漲、高學歷者就業市場萎縮、產業無法升級轉型等，使得年輕人攻讀博士班、投入尖端產業工作的人數逐年下滑。出國研讀博士班的台灣學生也逐漸減少，台灣的學生資質優秀卻缺乏能夠長期培育的環境和動機，不管是跨領域或是頂尖學術研究的人才都短少，這對台灣未來產業的發展影響非常大，期盼政府及相關單位能夠構築出培育人才的搖籃，讓大環境能夠支撐跨領域人才的成長。

採訪、撰文 / Thomas Huang、Ella Chen、Ray Jhang

審稿 / Thomas Huang