在2025抗體藥物暨第20屆前瞻生醫新知研討會上，日本大阪大學蛋白質研究所教授高木淳一（Junichi Takagi）揭示一項突破性蛋白質工程平台──LassoGraft™（簡稱 LassoG 技術），結合 RNA 顯示（RaPID system）與工程抗體的嫁接技術，實現高親和力環狀肽對抗體的模組化嫁接，創造出多功能、多特異性的抗體分子。
LassoG 技術誕生──環狀胜肽結合抗體，打造多功能生物分子
這項技術背後的關鍵是使用「RaPID 系統」自 >10¹² 多樣性的巨環肽庫中，鑑定出與標的蛋白（如 Ly6c1）具有高親和力的環狀胜肽。這些環狀胜肽接著被嫁接至抗體的 Fc 區域，轉化為稱為「Mirabody」的修飾型抗體片段，保有結構穩定性與抗原結合力，同時賦予新功能。
從血管到腦細胞──以 Ly6c1 為靶點穿越 BBB
他的研究聚焦於如何讓大型生物分子穿越血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），一項重大挑戰在於大多數抗體無法通過 BBB 進入腦部。高木教授選擇「Ly6c1」作為穿越目標，此蛋白屬於 GPI 錨定型的 Ly6/uPAR 家族，除了存在於免疫細胞外，也顯著表現在小鼠腦部的毛細血管內皮細胞上。
藉由將具備與 Ly6c1 結合能力的環狀胜肽（如 L1、L6、L23、L27）嫁接至抗體 Fc 區域，實驗結果顯示這些 Ly6c1-Mirabody 能夠有效穿越 BBB。免疫染色圖像進一步證實，部分 Mirabody（如 L1 與 L23）不僅定位於腦部血管，也成功分佈於腦實質細胞中，而對照組（control Fc）或非活性肽（如 L41）則無此效應。
親和力調控是關鍵──找到 BBB 穿透的黃金範圍
一個引人深思的發現是：即使所有肽都能與 Ly6c1 結合，並非每一個都具 BBB 穿透效能。研究團隊進一步以 L1 為例，透過丙氨酸掃描與點突變產生 15 種親和力不同的變體，並量測其解離常數（K_D）與腦部濃度之關聯。
結果顯示，抗體與 Ly6c1 間存在一個「最佳親和力區間」可促進穿透 BBB──太高或太低皆無效。這與先前 TfR（轉鐵蛋白受體）相關文獻一致，強調適中的結合力才能促使胞吞與穿透，為未來受體媒介胞吞（receptor-mediated endocytosis，RMT）路徑的藥物設計提供具體依據。
阿茲海默治療升級──LassoGrafted Lecanemab 成功遞送至大腦
在應用面上，高木研究團隊選擇阿茲海默症治療用抗體 Lecanemab（商品名 Leqembi）作為模型，進行 LassoGraft 改造。他們開發出兩種變體：Leca_L1 與 Leca_L23，並比較其與原始抗體的藥動特性。
在小鼠實驗中，這兩種 LassoGrafted 抗體在腦部的濃度顯著提升，腦/血清比值（B/S ratio）遠高於未改造版本，顯示其有效穿透 BBB 並提升腦內分布。
更令人振奮的是，在 APP 轉基因小鼠（一種阿茲海默症模型）中，每週施打 16 週後，使用 mLEca_L1 與 mLEca_L23（鼠源版本）處理的組別，其 Aβ 澱粉樣斑塊明顯減少，尤其是 30–500 μm² 的小型斑塊區域面積明顯降低，暗示 LassoGrafted 抗體不僅遞送成功，更可能改善神經病理。
Addbody™ vs. Brainshuttle™──以簡勝繁的設計思維
相較於羅氏的 Brainshuttle™ 技術（以抗 TfR Fab 融合至 IgG），高木教授提出的 Addbody™ 概念具備結構簡約優勢。Brainshuttle™ 設計中需包含兩個不同抗原結合的 Fab 結構與異二聚 Fc 結構，整體蛋白質分子量達 150 kDa，且需處理五條不同鏈的表現與純化。
反觀 Addbody™ 僅需在重鏈的 Fc 區嫁接約 3 kDa 的環狀胜肽，保留標準 IgG2 條鏈結構，無需額外表現系統、異鏈配置或重構蛋白質折疊機制，顯著簡化製程與生產成本。
結語：模組化抗體設計開啟穿腦藥物新紀元
高木淳一教授與 Mira Biologics 所推動的 LassoGraft™ 技術，正為治療性抗體開啟通往中樞神經系統的全新航道。其以模組化、簡約而高效的蛋白質設計理念，徹底翻轉「大型分子無法穿越 BBB」的傳統藥理觀點。
未來此技術可望廣泛應用於阿茲海默症、巴金森氏症、多發性硬化症等神經退化疾病的治療策略中，甚至進一步擴展至罕病用藥與腦腫瘤標靶治療。藉由一小段勝肽，一段蛋白鏈，一場蛋白質設計革命正悄然展開。
