巨噬細胞是叛徒?在腫瘤微環境中助乳癌細胞成長、轉移

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腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)為近年來最熱門的腫瘤治療研究領域之一,TME 不僅有癌細胞,還包括細胞外基質(extracellular matrix)、正常的原組織細胞、纖維母細胞、血管、免疫細胞(如 T 細胞、巨噬細胞)等,錯綜複雜的交錯在一起。

被腫瘤迷惑的腫瘤相關巨噬細胞

其中,腫瘤相關巨噬細胞(tumour-associated macrophages, TAMs)是腫瘤微環境中最多的免疫細胞。然而,有時它們會癌細胞的被「不要吃我」(Don’t eat me)逃避機制所迷惑。例如,癌細胞表面的的 CD-24、CD47、β2M 會分別與巨噬細胞的 siglecl-10、SIRPα、LILRB1 以逃避巨噬細胞的攻擊。

延伸閱讀:再次揭露癌細胞詭計! CD24 欺騙巨噬細胞「不要吃我」

腫瘤相關巨噬細胞如何在腫瘤微環境背叛人類?

然而,一項刊登於《Science Signaling》期刊的新研究卻指出,腫瘤相關巨噬細胞卻直接背叛人類。它們在乳癌腫瘤微環境中,透過抑制乳癌細胞中的琥珀酸去氫酶(succinate dehydrogenase),幫助乳癌細胞,生長和轉移。

由英國倫敦大學學院、倫敦國王學院和劍橋大學所組成的研究團隊發現,琥珀酸去氫酶是乳癌細胞中氧化磷酸化的關鍵代謝酶。巨噬細胞細胞會分泌 TGF-β 減少了琥珀酸去氫酶,進而促進醣解作用(glycolysis,癌細胞的能量來源)的增加,進而增強了乳癌腫瘤生長、血管生長和免疫抑制。

再來,他們進一步發現,在抗發炎性腫瘤相關巨噬細胞分泌細胞因子 TGF- β後,TGF-β 與它在乳癌細胞表面上的受體結合,就會抑制特定轉錄因子的豐度,同時因此降低腫瘤細胞中的琥珀酸去氫酶。當這種情況發生時,琥珀酸去氫酶表現下降,進而琥珀酸在腫瘤細胞中累積,這也增強了轉錄因子 HIF1α 的穩定性,並將細胞代謝重新編程為醣解作用。

然後,他們在乳癌小鼠模型中,剔除抗發炎性腫瘤相關巨噬細胞或阻斷 TGF-β可抑制這些小鼠中的醣解作用。

未來應用

腫瘤與其周圍微環境之間的「交叉對話」(cross-talk)導致的代謝變化被認為是包括乳癌在內的多種類型惡性腫瘤的新興特徵之一。該研究結果,指出巨噬細胞的叛變,可能是部分抗醣解作用治療失敗的原因。

未來可望評估一種新的聯合方法,例如使用奈米顆粒來剔除或重新教育腫瘤內的巨噬細胞群體,以改善某些乳癌的治療結果。

延伸閱讀:不再是代謝廢物! 乳酸調控巨噬細胞恐促腫瘤生成

參考資料:
1. Science Signaling 06 Oct 2020:Vol. 13, Issue 652, eaax4585. DOI: 10.1126/scisignal.aax4585
2. https://geneonline.news/index.php/2019/08/05/dont-eat-me-through-cd24/
3. https://medicalxpress.com/news/2020-11-turncoat-macrophages-tumor-micro-environment-underlie.html

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