新型基因體編譯加速研發過程，開創藥物研發新紀元！

國際遺傳疾病中心（International Center for Genetic Disease, iCGD）固定定期舉辦虛擬研討會、講座和全球知名科學家的演講，以分享最新發現並與支持者和當地社區互動。本次於 2 月 21 日邀請莫德納（Moderna）生技公司聯合創辦者以及 Flagship Pioneering 執行長 Dr. Noubar Afeyan 參與演講，主題為「基因體編譯治療與平台（Programmable Genomic Medicines & Platforms）」。

基因體編譯（genome programming）與莫德納的創立

在一開始， Dr. Noubar Afeyan 先介紹 Flagship Pioneering 公司，這是一家位於麻薩諸塞州劍橋市已存在 23 年的組織。公司藉由 350 名核心成員所組成的團隊，組成將初創公司轉化成培育、發展並最終分拆成獨立公司的「平台」。

Dr. Noubar Afeyan 特別提到「平台（platform）」一詞，他解釋，在科技產業中，「平台」是可以產出不同產品的常見方式，亦可將它視為一種操作系統，如 apple 或 microsoft 操作系統，這些系統創造出不同的產品。而在生物領域，也可遵循類似模式而產出不同相對應的產品，將生物平台視為共同能力，利用其中新形式的醫學及新技術，而衍生出多元化產品。這裡，他特別指出一個關鍵亮點：藉由一個共同平台，產出許多不同的產品。以 Flagship Pioneering 公司為例，近十年來，從以核酸為治療的想法開始，到研發出新一代的 CAR-T 治療，確保能有效的傳送至任何想治療的區域，為生物領域創下新紀元。同時，公司也積極發展人工智能領域，推廣其應用於生命科學。

針對基因以及基因編譯治療藥品，眾所皆知，對於 DNA 編譯 RNA 的中心原則，編譯蛋白質的本質就是一種簡化。但是，科學家不禁反思，如果執行錯誤的代碼或錯誤執行正確的代碼或其中的機制會不會導致哪些疾病的發生？因此，Dr. Noubar Afeyan 及夥伴才會成立莫德納公司，希望藉由生物平台暸解及解析問題，找出答案。

Dr. Noubar Afeyan 形容莫德納公司是一家具生命力的實體公司，致力於進行不同項目的編譯，除了大家熟悉的新冠疫苗，公司現有的研發項目，包括處於臨床前（preclinical）以及臨床（clinical）階段，共 48 款產品，其中大多數產品處於臨床階段，且跨越多種領域如癌症、自體免疫疾病等，囊括治療如疫苗、替代治療、免疫療法等。甚至可以利用 mRNA (messenger RNA) 平台參與細胞製成，創新產出不同的蛋白質、甚至粒線體等相關多重藥品。

莫德納（Moderna）生技公司聯合創辦者以及 Flagship Pioneering
執行長 Noubar Afeyan, PhD

新冠疫情加速疫苗製造

提到當初新冠疫苗製造過程時，Dr. Noubar Afeyan 解釋，從收到冠狀病毒 SARS-CoV2 的序列公開序列開始，到接下來幾天與 NIH 合作進入人體試驗的優化序列，44 天後進行大型第 3 期臨床試驗，還與多個臨床試驗站點合作，這是一項巨大的工作且需要強大的合作夥伴關係。Dr. Noubar Afeyan 認為，這事件發生有幾樣關鍵，第一，莫德納已從事多年的 mRNA 研發工作，早已建構成熟的製造平台，可以部署及執行任何緊急任務。此外，莫德納亦研究 MERS 多年，熟悉刺突蛋白，且同時擁有專門生產疫苗的設施，使其可以更快速轉化這項任務，而疫苗從無到有，這些皆在一個完全數位化平台上發生。

他也提到，過往對於疾病的治療研究可能花費數年才能完成，如肝炎（hepatitis）的研發歷經長達 16 年，或是愛滋，研發至今仍持續中。但這次，因應疫情快速蔓延而必須緊急找出應對措施，從病毒的鑑定至研發出疫苗皆在一年內完成。這迫使研發團隊必須思考，是否仍要退回過往漫長的研發過程，還是吸取這次經驗教訓，去蕪存菁，將這次經驗擴大應用於更廣泛的領域，甚至超越疾病或疫苗研發？因此，公司將著重於基因編譯，試圖跨越單純的 mRNA 藥物研發，將關注點集中至更加廣泛的領域，以下將重點介紹 4 家公司，專注於超越 DNA、RNA、蛋白質以及基因與細胞相關工程。

四家新創公司打造新的基因編譯平台

Tessera Therapeutics：這家公司於過去 4 年內，公司大量搜索各種生命形式的已發表基因序列大約 11 萬億個 DNA 鹼基配對，以提取這些遺傳元素的特徵並將它們轉換為編寫平台。公司開創基因編寫技術（Gene Writing），將治療訊息寫入人類基因組，從源頭治癒疾病。Tessera 的 Gene Writing 平台可以糾正單個核苷酸，刪除或插入 DNA 短序列，並將整個基因寫入基因組，研發無限潛力且具廣泛應用的新型基因藥物。目前正進行研發10 款項目，其中包括罕見疾病、免疫干預、T 細胞或其他細胞工程等，將有助於未來發展各項治療。平台項目尚未進入臨床階段。
Omega Therapeutics：公司開創了第一個使用 mRNA 療法作為可編程表觀遺傳藥物的系統方法。公司平台透過在不改變核酸序列的情況下持久地轉錄且調整基因，將異常基因表達恢復到正常範圍。 Omega 正在推進一系列疾病領域的產品線，包括腫瘤學、再生醫學、免疫學在內的多基因疾病，以及包括脫髮在內的特定單基因疾病。目前最先行的是一項正處於第一期試驗階段，主要針對識別肝細胞癌的 MYC 致癌基因；還有針對肺癌的 MYC 致癌基因識別規劃。另外，還有一些識別其他基因，如 hnf4α (hepatocyte nuclear factor 4-alpha) 或其他基因變異在肝癌的規劃。公司也會嘗試加強或降低一些基因表，以尋求更多解決疾病治療新方案。
Laronde：在自然界中，在許多人類細胞存在相當持久且穩定但不參與翻譯的環狀 RNA，這些通常為非編碼 RNA。這家公司試圖將轉譯能力（translational capability) 與這種半衰期較長且較穩定的環狀 RNA 結合，創造出一種新型 RNA，所謂的「無盡 RNA（endless RNA）。這是一個能夠持續產生內源性蛋白質的平台，其獨特的工程 RNA 可以被編程以表達廣泛的蛋白質形態。它具有持久性、非免疫原性，並允許通過多種配方和遞送進行重複給藥。目前正在擴大生產規模，且將其推廣至多項疾病領域的臨床前期項目。
Alltrna：這家公司想建置一個藉由改變 transfer RNA（tRNA）方式後產生完整的蛋白質，而非截短的蛋白質的平台。Alltrna 是世界上第一家將 tRNA 平台用於研發 tRNA 先驅治療的公司。這家公司已成功應用機器學習來揭示 tRNA 生物學的獨特語言並對 tRNA 藥物進行編程。這為開發 tRNA 單一藥物提供前所未有的機會，每種藥物都可以治療數千種具有相同基因突變的疾病。

Dr. Noubar Afeyan 最後總結，雖然上述平台陸續在發展中，但前途不可限量，可望為更多疾病帶來更多的新創治療，未來造福更多的病人。

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