放射腫瘤學新視野：解鎖 IL-12 多重宇宙，專家剖析放療器官保護新法

放射治療在現代癌症醫療中的角色可謂舉足輕重，應用場景包括作為主要根治手段、手術前後輔助（用以遏止復發）或晚期症狀緩解；適用的癌種則涵蓋頭頸癌、原發或轉移性腦腫瘤、子宮頸癌、攝護腺癌、乳癌、非小細胞肺癌和直腸癌等等。然而，放療猶如一把雙面刃，在發揮療效的同時，往往伴隨著對正常器官的急性或慢性傷害，導致癌友生活品質大減，甚至直接危及性命。

台灣放射腫瘤學會於 8 月 22 日在臺北市立萬芳醫院舉辦「放射腫瘤學新視野：藥物治療與精準醫學國際研討會」，匯聚多位國內外專家，共同探討放射腫瘤學、精準醫療、藥物治療、及癌症研究等領域的最新發展。研討會其中一個核心主題為「抗癌治療中正常器官保護的藥物策略」，針對放療中的器官保護與減害方案，大會邀請了三位資深醫師發表主題演講，和與會者一同探索如何改善癌友的生活品質，並減輕其長遠醫療負擔。

消除腫瘤卻危及性命？IL-12 的抗癌「多重宇宙」

打頭陣的是臺北醫學大學附設醫院放射腫瘤科主治醫師呂隆昇的午餐演講，他以「從放射腫瘤學解鎖 IL12 的多重宇宙：癌症治療增敏與急性輻射傷害保護」為題，分享介白素-12（Interleukin-12， IL-12）在癌症治療領域的應用以及近年的突破性發展。呂醫師在演講開場便以古羅馬神話中的「雙面神（Janus）」¹來形容 IL-12，藉以帶出這款細胞激素獨特的雙重身份：

• 調節免疫系統：IL-12 能連結和活化人體的先天與適應性免疫，強效刺激自然殺手（NK）細胞與 T 細胞增生，協調兩大免疫系統一同攻擊腫瘤，並與放射治療發揮協同效應，加強抗癌療效；
• 放療器官保護：以重組人類 IL-12（rhIL-12）新藥 LIB-101 為例，近年臨床試驗發現，在接受放射治療的特定癌症病人中，該藥物能減輕輻射帶來的副作用。另有臨床前研究顯示，在暴露於高劑量輻射的動物模型中，LIB-101 能促進造血功能恢復並提高存活率，可見其在放療器官保護方面極具潛力。

自 IL-12 於 1990 年被發現以來，其在抗腫瘤免疫反應中的貢獻已逐步得到確立。然而，IL-12 的藥物研發歷程卻是波折重重，更一度陷入長達十多年的停滯期，至今仍未有一款同類型藥物能獲得藥證推出市面。呂醫師表示這主要歸因於兩大因素：首先，天然 IL-12 的半衰期非常短，故需在短時間內重複注射，容易引發過敏反應；再者，IL-12 的給藥方式以靜脈或皮下注射為主，但由於其效力極強，這種全身性暴露容易引發嚴重的細胞激素風暴（Cytokine storm）、肝毒性和血液毒性，導致各大藥廠紛紛對 IL-12 望而卻步。

呂醫師提到，他個人與 IL-12 的淵源可追溯至十多年前加入北醫體系之時。當時他與台灣免疫學權威、中研院生醫所研究員陶秘華博士合作，有別於過去全身性給藥的模式，他們改為於局部腫瘤內注射 IL-12，並嘗試探索以此搭配放射治療及抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑的抗癌潛力²。結果發現 IL-12 能是極佳的放射治療增敏劑（Radiosensitizer），在原發性肝癌和乳癌以及轉移性大腸癌的小鼠模型中，透過局部腫瘤內注射 IL-12 並配合放射治療與抗 PD-1 藥物，不僅能清除受照射病灶的腫瘤，更引發了強大的遠隔效應（Abscopal Effect）³，使未受放射線照射的遠端肺部或肝臟轉移腫瘤也隨之徹底消退。

可是他也坦言，研究過程絕非一帆風順。當團隊嘗試在較大型的動物（犬隻）重現研究成果時，就碰上了嚴重的毒性問題。其中一頭受試犬隻雖在接受治療後腫瘤完全消失，但隨之而來的強烈細胞激素風暴觸發了嚴重血液毒性，導致牠最終因持續貧血而離世。這次慘痛教訓再次凸顯 IL-12 的「雙刃劍」屬性 —— 本身雖有強大療效，也能與放療及免疫療法合併使用，但其足以致命的毒性卻使它始終難以成藥。

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克服毒性與半衰期難關：重組人類 IL-12 的華麗轉身

研發路上的連番挫折使產業界深刻體認到，要充分發揮 IL-12 的抗癌潛力，就必須讓藥效持續更久，並改良給藥方式，以免陷入全身性毒性的泥淖。有鑑於此，國內外產學界近年正積極調整劑型和開發創新遞送平台，期望藉以克服現有難關。談到當中具代表性的候選新藥，呂醫師特別提到由麗寶新藥開發的重組人類 IL-12（rhIL-12）藥物 LIB-101（前稱 NM-IL-12）。研發團隊透過改良分子結構與藥品 CMC 製程，搭配低劑量皮下注射配方，成功克服過往 IL-12 半衰期過短、需高劑量注射或多次靜脈給藥的痛點。相比起天然 IL-12，LIB-101 在人體內的半衰期更長，安全範圍（Safety margin）也更寬闊⁴。根據已有的臨床數據，在累積約 300 名受試者（包含健康志願者與病患）的多項人體試驗中，單劑量皮下注射 LIB-101 展現出優異的安全性與耐受度，且未觀察到導致試驗中斷的嚴重不良反應（SAE）。更令人驚喜的是，LIB-101 帶出了 IL-12 類藥物的另一優勢：當與放療合併使用時，它不僅能「增敏」，也能「減害」。

呂醫師在演講中以罕見癌症皮膚 T 細胞淋巴瘤（CTCL）為例，分享了研究人員在臨床 2a 期試驗中取得的成果。目前 CTCL 的主流治療方案是利用低劑量全身性皮膚電子束照射（LD-TSEBT）來殺滅分布於皮膚組織的病變細胞，藉以防止腫瘤惡化擴散，實現長期病情緩解。然而，這種大面積的放射治療往往會對皮膚與周邊神經造成損害，造成肢體疼痛、指甲變形、皮膚炎和脫髮等不良反應。所幸臨床數據證實，在早期 CTCL 患者中，與單獨使用 LD-TSEBT 相比，搭配 LIB-101 的聯合療法帶來了多項令人鼓舞的效果：

• 腫瘤顯著消退，皮膚傷口得以癒合；
• 在 1B 期 CTCL 的病患中客觀緩解率達 100%（包含完全與部分緩解），且有 64% 的受試者在治療 8 個月後仍能維持療效（純放療組只有約 21%）；
• 相比純放療組，聯合療法能大幅降低脫髮、肢體疼痛與指甲變形等不良反應的發生率。

由此可見，針對早期 CTCL 患者，LIB-101 既能增強放射治療的效果，也能保護患者的正常皮膚組織免受輻射傷害。

此外，呂醫師補充說明，在遭遇急性輻射曝露時，IL-12 亦可為造血系統與胃腸道提供保護。例如在非人類靈長類動物試驗中，恆河猴在接受致死劑量的全身輻射後，單次皮下注射 LIB-101 即可同步刺激紅血球、白血球與血小板再生，並有助於維持腸胃道幹細胞（GI crypts）完整，防止輻射引起的腸道衰竭。實驗數據顯示，即使在不給予抗生素、輸液或輸血等任何支持性療法的狀況下，LIB-101 仍能顯著提高受試動物的總體存活率。相較於現行治療急性輻射症候群（HSARS）的藥物只能作用於單一種血球細胞，LIB-101 具備單次給藥即可促進全面造血功能復原的優勢，未來有望應用於癌症放療器官保護及緊急核生化救援等領域。

展望未來發展，呂醫師希望台灣放射腫瘤學會（TASTRO）能協助推進 LIB-101 針對 CTCL 適應症的多中心臨床試驗，也期盼能將此藥的應用範圍拓展至接受低分次放射治療（Hypofractionated radiotherapy）及立體定位軀幹放射治療（SBRT）的癌友，以減輕他們遭受的不良反應。例如在治療攝護腺癌或胰臟癌時，若能利用 LIB-101 來保護直腸與十二指腸等鄰近關鍵器官，將可望為常規癌症放療的副作用預防開創全新里程碑。

延伸閱讀：揭開皮相下的隱形戰役：認識皮膚 T 細胞淋巴瘤（CTCL） 

遠離中風防止功能喪失：放療中的神經保護策略

腦腫瘤和頭頸癌都是放療常見的應用場景，一旦輻射波及精密的腦血管和中樞神經系統，極可能造成嚴重且不可逆的損傷。北醫附醫神經科李薰華醫師在「放射治療中的神經保護策略」演講中就提到，全腦放射治療（WBRT）雖為腦腫瘤重要的救命手段，但高達 80% 的病患在治療後數月內會出現記憶力衰退、注意力下降及執行功能退化的情形。此現象主要源自輻射引起的神經發炎與腦白質傷害，其中負責記憶固化的海馬迴（Hippocampus）尤其易遭破壞。針對此困境，臨床上已開始推行「閃避海馬迴之全腦放療（HA-WBRT）」，並輔以口服失智症藥物 Memantine 進行治療。透過拮抗 NMDA 受體，Memantine 能阻斷放療引發的麩胺酸（Glutamate）毒性與鈣離子超載，進而保護神經幹細胞免於凋亡，降低認知功能衰退的風險。

除了認知缺損，李醫師亦特別點出另一項潛在致命危機 —— 放射性血管病變（Radiation-induced vasculopathy）。在接受頭頸癌局部放療的患者中，有不少在治療後 5 至 10 年內頸部血管會快速硬化或變得狹窄，嚴重情況下更可能誘發腦中風或是致命的頸動脈爆裂症候群（Carotid blowout syndrome）。對此，她強烈建議此類病患於接受放療滿 5 年起，應每年接受頸部超音波或電腦斷層血管攝影（CTA）追蹤。一旦出現新發生的頭暈、失語或不明原因的意識改變，應及早照會神經科醫師介入，務求在抗癌救命的同時，盡可能維持癌友的神經功能與生活品質。

破解迷思避開用藥雷區：放療中的腸胃道保護策略

骨盆腔與腹部放療是直腸癌、膀胱癌、攝護腺癌及多種婦科癌症的主要治療手段之一，然而高能量輻射很可能會傷及腸胃道，引起放射性腸炎、腹痛腹瀉、裡急後重（Tenesmus）⁵、噁心嘔吐、腸道變窄與腸阻塞等副作用。高雄長庚醫院放射腫瘤科黃英彥醫師在其主題演講中指出，放療之所以會引發急性腹瀉與慢性腸纖維化，主因是小腸隱窩（Crypt）幹細胞被輻射摧毀，導致腸道組織黏膜屏障遭到破壞。針對放療中的腸道保護策略，黃醫師提出了兩項具體的用藥建議：

• 放療期間可給予常見的口服胃藥氫離子幫浦阻斷劑（PPI）。PPI 能提高體內胃泌素（Gastrin）濃度，進而經由 CCK2 受體刺激腸道隱窩幹細胞再生，有助減輕急性損傷；
• 療程結束後長期使用具微血管保護與抗纖維化作用的 Pentoxifylline（PTX）療程結束後則可考慮使用具備抗纖維化作用的 Pentoxifylline，以防止腸纖維化，改善裡急後重的症狀；

另一方面，由於放療會造成黏膜損傷並引發腸胃道發炎反應，不少醫師會使用非類固醇消炎止痛藥（NSAIDs）與 COX-2 抑制劑來緩解症狀。然而黃醫師提醒，這其實是一個常被忽略的「用藥雷區」。動物實驗證實，COX-2 及其下游產物前列腺素 E2（PGE2）正是促進腸道隱窩幹細胞修復的關鍵物質，若在骨盆腔或腹部放療期間誤用這類消炎藥，恐嚴重妨礙腸道的自我修復機制，導致病患死亡率上升。

放射腫瘤學新紀元：精準抗癌與器官防護並重

總結而言，放射腫瘤學正經歷一場典範轉移，不再單純以強力輻射摧毀腫瘤，而是追求兼顧精準抗癌與器官保護。此次「放射腫瘤學新視野」研討會中展示了一系列放療用藥策略，包括利用 IL-12 類藥物（例如 LIB-101）減輕皮膚毒性與促進造血功能修復、在腦部（頭頸部）放療中加入失智症藥物以防止認知退化、以及選擇合適藥物組合來守護腸胃道幹細胞，在在反映醫學界正致力為極易受輻射傷害的健康組織建立防護網，務求在治癌救命的同時，減輕放療帶來的後遺症，改善癌友的生活品質。