次世代 BRAF 抑制劑抗癌前期試驗結果正向!可望解決一代抗藥性難題?

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根據一項第 1/2 臨床試驗(NCT02428712)指出,一款次世代 BRAF 小分子抑制劑 PLX8394 可望解決第一代 BRAF 小分子抑制劑的抗藥性問題,並能更廣泛地治療。

什麼是 BRAF?

BRAF 參與細胞分裂、分化,管控健康細胞生產細胞的時機。然而,BRAF 基因同時也是一種原致癌基因(pro-oncogene),變異後會促使癌細胞形成,並維持其生產與轉移動能,部分癌症如大腸癌、腦癌、皮膚癌的患者皆有 BRAF 基因變異的情形。

哈佛醫學院與丹娜法伯癌症研究所教授 William R. Sellers 指出,BRAF 抑制劑的研究將能大大影響癌症患者的治癒機會與品質,因為從過往臨床可觀察到「有一半惡性黑色素瘤(melanoma)患者的 BRAF 基因出現變異,也包含小部分大腸癌與肺癌患者」,唯有了解癌症致病機轉以及基因如何變異才能有效研發癌症標靶治療。時至今日,癌症患者已有 BRAF 抑制劑能使用。

第一代 BRAF 抑制劑的挑戰

第ㄧ代 BRAF 抑制劑儘管有效,但臨床上卻有許多挑戰。舉例來說,第一代 BRAF 抑制劑無法對所有 BRAF 基因片段變異的癌症進行治療,且有案例出現用藥後癌細胞產生抗藥性的情形,甚至引發皮膚病灶與皮膚癌。

前期臨床試驗結果

NCT02428712 招募 BRAF 基因變異或具有無法手術切除的晚期實質固態瘤成年與非成年(12 歲以上)患者。在 75 位受試者中,30 位只使用 PLX8394,其他 45 位受試者則合併 cobicistat、PLX8394 用藥,用藥超過 2 年。於報告中,研究團隊特別針對搭配 cobicistat 的組別進行分析。

試驗結果指出,搭配 cobicistat 用藥能讓受試者血液中的 PLX8394 增幅 2 至 3 倍,且有 10 位受試者對次世代抑制劑出現部分反應,體內腫瘤縮小至少 30%。縮小的腫瘤分別為膠質瘤(glioma)、卵巢癌、甲狀腺癌(thyroid cancer)和惡性黑色素瘤。至於使用 PLX8394 產生的不良反應,研究團隊發現有患者出現肝酵素、膽紅素過高,或腹瀉的情形;不過,肝酵素、膽紅素相關的不良反應能透過減少 PLX8394 用量降低。,

該試驗領導者德州大學安德森癌症中心醫學博士 Filip Janku 博士對此表示,「次世代 BRAF 抑制劑就是為了避免發生與第一代類似的用藥問題而誕生。且試驗結果顯示,次世代 BRAF 抑制劑對部分患者來說,安全性與功效更高。」

NCT02428712 由 NovellusDx 資助與執行,整體試驗預計在 2022 年 6 月結束,由於前期臨床試驗表現良好,目前正在招募更多受試者。NovellusDx 為一間研究癌症基因突變與用藥反應的以色列企業,目標提供癌症醫師或製藥廠精準數據,推動癌症藥品研發。

延伸閱讀:2020 AACR 開幕精華(上):乳癌、黑色素瘤治療最新臨床數據

參考資料:
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02428712
2. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/eofr-ngb102320.php
3. https://www.eortc.org/event/32nd-eortc-nci-aacr-symposium/

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