今（14）日，國家衛生研究院（簡稱國衛院）於衛福部發布記者會，深入探討肺癌精準醫學的最新進展。免疫醫學研究中心林文傑副研究員團隊，利用生物資訊技術大數據分析美國癌症基因圖譜（TCGA）公開的肺腺癌資料庫，發現雙特異性去磷酸酶（Dual-specificity Phosphatase）家族的 DUSP22 蛋白在肺腺癌細胞中的低表現量，與肺腺癌的病理分期及肺腺癌病患的低預後存活率呈顯著正相關。
研究團隊利用細胞及動物模式證實，DUSP22 會透過去磷酸化負面調控 EGFR 與其下游訊息傳遞路徑，進而抑制肺癌細胞增殖，存活與侵襲能力，並進一步阻止腫瘤進展。此發現不僅加深對肺腺癌惡性演變分子機制的理解，也為未來精準標靶治療提供新方向。本研究成果已於 2024 年 6 月發表在國際知名學術期刊《Cell Death Discovery》。
DUSP22 去磷酸化 EGFR 激酶，抑制肺腺癌細胞生長與惡性演變
肺癌是全球癌症死亡率最高的惡性腫瘤之一，也是台灣十大癌症排名首位，其中肺腺癌（Lung Adenocarcinoma）是肺癌常見的亞型，約佔所有肺癌病例的 40% 至 50%。肺腺癌的發生與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變、KRAS 突變、ALK 融合基因等多種基因異常密切相關，因此肺癌基因定序可以提供臨床醫師重要資訊來決定標靶治療方式，然而過去臨床上不管是單一使用 EGFR 抑制劑或是結合免疫抗體療法 PD-L1 抑制劑來達到雙重毒殺肺腫瘤的策略卻未得到預期的效果，顯示肺腺癌細胞增癌化增生的調控路徑仍有許多未解之謎。
過去研究顯示，DUSP22 主要參與細胞生長訊息傳遞調控，特別是細胞外訊息調節蛋白激酶（ERK1/2）路徑。研究團隊在細胞實驗中發現，DUSP22 大量表現的肺腺癌細胞生長顯著受到抑制，EGFR 及其下游的 ERK1/2 活性皆顯著下降；而在缺乏 DUSP22 的肺腺癌細胞中發現 EGFR 激酶異常持續活化， 顯示 DUSP22 是透過將 EGFR 激脢去磷酸化來抑制肺腺癌細胞生長與惡性演變。
DUSP22 不只調控 EGFR，更影響 c-Met 和 PD-L1
研究團隊也在 DUSP22 基因剃除的動物實驗中發現，缺少 DUSP22 時肺腫瘤長得更快，老鼠存活時間也變短；缺少 DUSP22，除了 EGFR 活性上升，PD-L1 免疫檢查分子也會增加，過去研究證實 PD-L1 的增加會誘發免疫細胞走向耗弱的途徑，使癌細胞躲過免疫攻擊。同時也觀察到，缺少 DUSP22 時間質表皮轉化因子受體（c-Met，又稱肝細胞生長因子受體）也會被活化，而 c-Met 的活化讓肺癌細胞更具侵襲性。
團隊利用藥物個別抑制 EGFR 活性（艾瑞莎）與 c-Met 活性（癌必定），肺癌細胞的侵襲性和 PD-L1 都降低了，這證實 DUSP22 不只控制 EGFR，還進一步影響下游 c-Met 和 PD-L1，扮演調控癌細胞增生與侵襲性的守門員角色。由於 EGFR 與 c-Met 激酶活性抑制都會造成免疫阻斷標靶 PD-L1 表現下降，造成抗體治療找不到標靶，因此結合 EGFR 和 PD-L1 抑制劑的臨床試驗無法產生合併治療的增效作用，也代表治療用藥策略需要考慮分子間的相互調控關係。
DUSP22 表現量低，藥物敏感性反成治療契機
缺乏 DUSP22 的肺腺癌細胞對 EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）敏感度顯著上升，顯示缺乏 DUSP22 的肺腺癌細胞對此途徑訊息高度依賴，因此 DUSP22 低表現的肺腺癌病患可考慮採用 EGFR-TKI 作為治療策略，而 DUSP22 表現量高低有潛力作為預測 EGFR-TKI 治療效果的生物標誌分子。
林文傑副研究員表示，有關於肺腺癌一般學界認為，相較於歐美，在亞洲非吸煙女性患者間盛行。EGFR 突變患者比率約 15-20% 成因目前不明，而且 EGFR 不同位點突變對於藥物敏感性造成的影響也不盡相同。林文傑博士強調，臨床意義方面：DUSP22 表現量影響患者存活率，若 DUSP22 表現量低且帶有 EGFR 突變，雖然病人存活率低，但反而產生癌症藥物敏感性，這提供臨床醫師藥物選擇契機，此外，如果能調控 DUSP22 本身或其下游產物也可能是肺腺癌治療後續研究的關鍵。
林文傑副研究員團隊在《Cell Death Discovery》指出 DUSP22 低表現與肺腺癌患者低存活率呈正相關。（來源：https://doi.org/10.1038/s41420-024-02038-8）
DUSP22 的表現高低變化可能與肺癌的惡性程度、治療反應及預後有高度相關，可作為臨床診斷，治療策略或預測疾病進展的重要標幟分子。而 DUSP22 可以同時抑制 EGFR 與 ERK1/2 兩種激酶的活性，在已產生抗藥性的肺腺癌細胞及動物實驗中，提高 DUSP22 表現量都可以有效抑制艾瑞莎抗藥性的肺腺癌生長，代表同時抑制 EGFR 與 ERK1/2 兩種激酶標靶是有潛力治療產生抗藥性肺腺癌的策略。
對於未來發展，林文傑副研究員表示，將持續探索 DUSP22 在肺癌治療抗藥性、腫瘤微環境及癌症轉移機制中的具體角色，並配合國衛院精准醫療研究大方向，協同臨床醫師克服異病同治困境，將此發現轉化為應用於臨床的癌症治療策略。
