有沒有突起，差很多！新研究發現 NK 細胞失去抗腫瘤功能的關鍵機制

自然殺手細胞（natural killer cells，NK cells）堪稱腫瘤的職業殺手，在腫瘤免疫治療上扮演舉足輕重的角色。但是在腫瘤微環境（tumor microenvironment）中，NK 細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰，多數晚期腫瘤都能逃避 NK 的攻擊。因此，科學家需要釐清其中的機制，找出恢復 NK 細胞功能的方法。

最近科學家對於這個機制有新發現，相關的研究於 3 月 23 日發表於《Nature Immunology》。研究團隊發現腫瘤組織微環境中， NK 細胞遺失了表面的膜突起，無法識別腫瘤細胞，因此失去了抗腫瘤的功能。

從細胞膜拓樸學角度說明腫瘤來源與 NK 功能和免疫逃脫的機制

對免疫療法的高度可變反應率，說明了我們對腫瘤如何操縱免疫細胞的了解有限。研究團隊透過肝癌患者的 NK 細胞的膜拓撲（membrane topology）結構，說明 NK 細胞功能和腫瘤免疫逃脫的機制。研究顯示，在肝臟中腫瘤內（ intratumoral）NK 細胞的膜突起比腫瘤外及周邊的（peripheral）的同類型細胞更少。

進一步探索發現，正常 NK 細胞利用膜突起（protrusions）識別和抓取腫瘤細胞，並促使細胞間相互作用，形成「免疫突觸 ( immune synapse ) 」，發揮殺腫瘤作用，這種免疫突觸是 NK 細胞與腫瘤細胞形成的特殊結構。

腫瘤內 NK 細胞的膜改變了神經鞘磷脂（Sphingomyelin，SM）含量，腫瘤中絲氨酸（serine）代謝失調導致腫瘤內 NK 細胞神經鞘磷脂水平降低。外周 NK 細胞中神經鞘磷脂生物合成的抑製表型，複製了腫瘤內 NK 細胞被破壞的膜拓撲結構和細胞毒性。用神經鞘磷脂酶（sphingomyelinase）作為標靶，無論是作為單一療法，或作為與檢查點封鎖的聯合療法，都具有強大功效。

然而，晚期腫瘤患者的腫瘤組織微環境中， NK 細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸而失去殺傷腫瘤細胞的能力。