不再憂鬱！Denovo Biopharma 研發新型生物標記物引導治療

Denovo Biopharma LLC 是一家應用精準醫學於研發創新療法的先驅公司，它建立一個基因註冊門戶網站，並邀請罹患難治型憂鬱症（treatment-resistant depression, TRD）病人造訪 www.iMatchDepression.com 網站，以幫助他們或他們認識的人確定是否有資格參加生物標記物引導（biomarker-guided）的全球第 2b 期臨床試驗（the “ENLIGHTEN” study）。

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難治型憂鬱症可能增加死亡風險

憂鬱症佔全球 3.5 億人，病人因長期處於多種不同的壓力，當壓力大到病人無法因應時，不但影響大腦生理平衡，也會影響心理層面；而由於長期處於持續性情緒低落，嚴重時可能會影響病人生活品質、人際關係與工作。隨著醫學的進步，憂鬱症的治療趨近多元，然而，仍有約 ⅓ 的病人即便積極接受治療，其症狀仍無法改善，被稱為難治型憂鬱症（treatment-refractory or treatment-resistant depression）。

根據臨床定義，難治型憂鬱症的病人須具以下條件：1) 使用兩種或以上的抗抑鬱藥物﹔2) 每種藥物的劑量合適﹔3) 每種藥物的使用時間多於4星期﹔4) 病人已準時服藥，有足夠的藥物依從性；上述情況下仍無法改善即為難治型憂鬱症。根據台北榮總醫院的研究，這些罹患難治型憂鬱症的病人通常合併明顯的腦部功能缺損，需要直接刺激、興奮大腦皮質的治療以達到憂鬱症痊癒的目標，其中又以「重覆透顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)」效果最佳。在台灣此術式已於 107.4.13 由主管機關通過可用來治療藥物反應不佳的憂鬱症，預估至少10-30% 的憂鬱症患者可因此受惠。

一份由香港大學醫學院發起的研究顯示，透過分析電子醫療紀錄數據庫，識別出於 2014 年首次確診憂鬱症的病人，並追蹤他們長達六年時間，其後根據年齡、性別和過往病歷將難治型憂鬱症病人（n=1,479）與對治療有反應的病人（n=5,856）進行配對，比較死亡風險和醫療資源的使用模式。研究發現，約 18% 抑鬱症病人於六年的跟進期內發展出抗藥性。相比對治療有反應的病人，難治型憂鬱症病人的死亡風險高出 52%，並可能透過引發其他精神疾病或狀況間接導致死亡，包括自虐行為、思覺失調和精神分裂症等。在經濟層面上，用於難治型憂鬱症病人的醫療成本亦高出 1.8 倍，不論精神科或非精神科轄下的門診、住院和緊急服務，難治型憂鬱症病人也傾向使用更多醫療資源。

Denovo 藉由精準醫學，難治型憂鬱症病人更加「精準」用藥

Denovo 正在嘗試通過一種新穎的精準醫學方法來解決難治型憂鬱症病人未滿足的醫療需求。 Denovo 識別出一種特定的 DNA 生物標記物，稱為 Denovo Genomic Marker 4 (DGM4™)；擁有這種生物標記物的人更有可能對一種名為 liafensine 的研究藥物產生反應。

然而，這給研究招募帶來了獨特的挑戰，因為不超過 20% 的病人帶有 DGM4 生物標記物。為了克服這困難，Denovo 創建一個新的基因註冊平台，允許潛在參與者在不離開家的情況下測試他們的 DGM4 狀態，只需將他們的唾液樣本免費提交給測試實驗室。具有 DGM4 生物標記物的人將有資格參加 ENLIGHTEN 臨床研究，但這尊重病人意願是否參與。此研究將可能是中樞神經系統領域第一個基於精準醫學的臨床試驗。

ENLIGHTEN 第 2b 期臨床試驗設計

ENLIGHTEN 第 2b 期臨床試驗，評估 liafensine 在治療難治型憂鬱症 (TRD) 病人的療效與安全性。 Liafensine 是 first-in-class 三重再攝取抑製劑，主要標靶多巴胺（dopamine）、血清素（serotonin）和去甲腎上腺素（norepinephrine）的轉運體。 Denovo 利用獨特的機器學習技術(machine-learning) 結合全基因組序列來識別生物標記物，進而發現一種新遺傳生物標記物，可以識別可能對 liafensine 產生反應的人。這項隨機分配、雙盲、安慰劑對照的全球試驗預計將招募大約 200 名病人。

試驗的主要療效指標是以蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱量表 (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) 比較有或沒有 DGM4 生物標記物的病人的指數變化。此試驗亦已獲得美國、加拿大和中國主管機關的第 2b 期臨床試驗許可。

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參考資料：