發現女性腎臟保護力來源!調節鐵依賴型細胞死亡的通路 NRF2

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腎臟疾病在全球每年影響超過 8.5 億人,其中男性患者的比例遠遠高於女性,女性腎臟的保護力究竟從何而來?《Cell Reports》新研究對這個長久以來的疑問提供了一些見解:女性在分子水平上似乎具有優勢,可以保護她們免受腎臟受傷時的影響免於嚴重受損,研究人員相信,隨著對機制深入了解,這項發現最終有望引領出兩性通用的潛在療法。

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鐵依賴型細胞死亡是腎臟疾病的關鍵驅動因素

急性腎損傷(Acute Kidney. Injury, AKI)是常見的危急重症,由於無法妥善修復,約有近半數患者最終會發展為慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD),由於腎臟損傷在 COVID-19 患者中也相當常見,探索新的治療方法已是迫在眉睫。

儘管男女都可能出現急性腎損傷,但越來越多的研究顯示,與女性相比,男性受急性腎損傷影響的比例更高且更嚴重,事實上在小鼠身上,雄性急性腎損傷的修復也同樣比雌性來的差,為此杜克大學(Duke University)研究團隊也透過小鼠實驗探索了導致這種性別差異的原因。

在小鼠實驗中,團隊特別關注一種被稱為鐵依賴型細胞死亡(Ferroptosis)的獨特死亡形式,這種近年才被發現的死亡形式與鐵離子和氧化壓力(oxidative stress)有關,已被確定是腎臟疾病的關鍵驅動因素。

透過遺傳學和單細胞 RNA 轉錄組分析,研究人員發現,一種特定通路 NRF2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)是鐵依賴型細胞死亡的潛在調節劑,NRF2 在女性中非常活躍,因此能帶給女性對鐵依賴型細胞死亡的顯著保護,而在男性中,由於睪固酮(testosterone)會降低 NRF2 的活性,從而促進鐵依賴型細胞死亡,同時影響腎臟損傷中細胞修復的彈性。

NRF2 是腎臟疾病防治的潛在靶點

後續實驗顯示,利用化學方式活化 NRF2,可以用來抑制男性腎臟細胞免於鐵依賴型細胞死亡,這代表 NRF2 可能是急性腎損傷後,防止腎臟修復失敗的潛在治療靶點。

還需要進一步的研究才能掌握精確分子機制,也得觀察其他模型和組織中鐵依賴型細胞死亡是否同樣具有性別差異,但杜克大學醫學院醫學系助理教授 Tomokazu Souma 認為,這項研究已經是朝著確定原因邁出了一步,有望在治療上利用這種女性韌性來改善兩性腎臟修復。

「透過確定女性荷爾蒙提供的環境保護,以及男性荷爾蒙環境加重急性和慢性腎損傷的機制,我們相信增強腎臟復原力的潛力很大。」

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參考資料:
1. Cell Reports, 2022, https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01479-6
2. https://corporate.dukehealth.org/news/protected-form-cell-death-women-are-more-resilient-kidney-disease

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