赭石生醫論壇精華：以人工智慧和大數據加速藥物開發

隨著美國 FDA 現代化法案（FDA Modernization Act）於 2022 年 9 月底獲美國參議院通過，藥物研發人員有機會開創歷史先例，在臨床前開發中放棄動物模型。法案明確建議減少動物實驗，一方面或有望讓數以百萬計在實驗室中的試驗用動物暫時逃過一劫，另一方面也使人類和精密的電腦臨床前模型有機會在這個數據和技術日益複雜的世界中蓬勃發展。

11 月 9 日「藥物發現新革命：大數據與人工智慧創新」論壇活動中，赭石生醫（Ochre Bio）科學長 Quin Wills 博士暢談該公司如何在開發以電腦和人類為基礎的臨床前模型方面做出貢獻，從而帶動生物科技創新。

除了圍繞人工智慧和大資料的討論，英科智能（Insilico Medicine Taiwan）執行長林彥竹博士談到旗下的人工智慧平台如何幫助加快藥物治療的發展。新析生物科技（Syncell）執行長廖仲麒教授提到該公司新的光蛋白質組學（optoproteomics）平台及其在藥物發現過程中的潛在應用。而宏碁（Acer）價值創新中心研發經理陳映嘉（Inca Chen）博士則強調了人工智慧和次世代定序未來在個人化免疫腫瘤學療法中可扮演的角色。

生醫產業需要避免使用動物模型

過去一百多年來，藥物開發的第一個步驟是用哺乳動物模型來預測受試藥物在人體的療效和安全性。雖然科學家已透過動物試驗開發數以百計的療法，但隨著技術的發展以及人類對複雜生物過程的理解，動物模型恐怕將無法滿足研發新一代療法的需要。

時至今日，赭石生醫正在領導革命性臨床前模型的開發，以前所未有的速度創造更有效的療法。Quin Wills 博士表示，該公司使用電腦模型研究肝臟疾病，並產生了大量數據，以破解生物過程中錯綜複雜的聯繫，幫助發現更有效的治療靶點。

Wills 博士強調，直接研究人體組織比研究動物組織益處更大，其中一個原因是不同的模型生物之間在壽命上的差異。以肝病為例，大約每四個人中就有一個會在其一生中患上肝病，但現時大約每六個人中就有一個會活到一百歲，這是短壽的動物模型無法與之比擬的。隨著人類平均壽命越來越長，患上不同慢性疾病的機率也在不斷上升，也增加了動物模型未能解釋的生物複雜性。赭石生醫希望乘著數據革命的大趨勢，為藥物開發歷程尋找解決方案。

以人體為模型，搭配電腦模擬技術篩選數據

通過像人類基因組計畫等生物科技的重大突破，科學界希望更多的數據可以引發新療法的爆炸性增長。然而，數據量增加只是藥物開發中的其中一個因素。事實上即使有大量的基因組數據產生，也未見有新療法大量湧現。在為這個問題尋求解答時，Wills 博士得出結論是：不是所有的數據類型都是一樣的。隨著心態更新，Wills 博士和赭石團隊開始搭配更先進的演算法，產生和尋找可轉換的數據，將生物資訊的應用提升到新層次。

赭石生醫在台灣的實驗室利用本地病態肥胖者捐贈的肝臟，從病人的活組織切片中得到數十個組織切片，在體外操作這些切片，並研究對不同病人樣本進行不同操作所產生的效果。團隊又從樣本分析了數十個細胞群，搭配單細胞定序技術，觀察多種細胞的基因行為，包括膽汁、神經元、內皮細胞、循環內皮細胞（circulating endothelial cells）、肝臟駐留巨噬細胞（resident macrophage）和脂質相關巨噬細胞（lipid-associated macrophage）。該團隊現正利用研究所得的資料，積極尋找應用於治療慢性肝病的新基因靶點。

Wills 博士表示，單細胞定序是一項優秀和革命性的技術，但若要運用從中所得的數據開發新療法，事先必須有適當的準備。透過專門定制數據收集和分析方法，赭石團隊對肝臟這個奇妙的內分泌器官的認識正在不斷擴大。

隨著過去數十年技術大幅突破，複雜精密的電腦模型已經構成獨立的研究類別，稱為「電腦模擬」（in silico），對照體內（in vivo）或體外（in vitro）研究。赭石生醫正在利用在人工智慧和大數據領域的專業知識，開發電腦模擬篩選技術，以説明識別新目標並推動藥物開發。

赭石生醫在其位於英國牛津的實驗室中對大約 1,000 個人類肝臟進行了空間定序，將所得的數據與組織學和臨床特徵進行基因定位。Wills 博士認為這個過程雖然相當昂貴和複雜，但是對於這個計算生物學的早期階段而言，就顯得別具價值。

牛津實驗室團隊首先利用常用於醫學診斷的組織學染色劑蘇木精（hematoxylin）和伊紅（eosin）製作一組染色切片，並將其分拆成多個區域。科學家其後把切片放在一個經過訓練的神經網路中，創建一個具有類似特徵的低維投影。利用這些先進技術，該團隊從實驗用的肝臟中確定如組織病徵表型（disease phenotype）和空間表達( spatial transcriptomic) 等一系列特徵。更重要的是，該團隊利用電腦模擬篩選技術，對大約 150 個血液和臨床特徵進行定位，從而能夠為特定的肝病適應正找出多個新的潛在治療目標。

赭石生醫持續開拓生技領域前景

Wills 博士表示，除了現有的研究項目，該公司還計畫在完整人類肝臟中啟動全球首個 CRISPR 單細胞定序模型。這種技術過去已有科學家在其他人體樣本中使用，但據他所知，直至目前還沒有人在一個完整的人體器官上使用該技術。

隨著全球 CRISPR 數據量的日益增加，他相信該公司的模型日後將可以根據所得的數據進行預測，以前所未有的高速提供獨特的解決方案。

尋求突破點，讓小型新創企業跟上大藥廠的步伐

英科智能（Insilico Medicine Taiwan）執行長林彥竹博士分享了英科智能的主要業務，一般而言，傳統的藥物研發需時超過十年，平均需花費大約 18 億美元。為了縮短藥物發現和開發過程所需的時間並降低成本，英科智能正在尋求用人工智慧來徹底改變現狀。

人工智慧並不是一項新技術，但相關領域近年的進展突顯了這種技術在藥物發現方面的潛力。林博士還指出，在 2021 年，全球排名前 20 位的人工智慧公司擁有的多項足以與排名前 20 位的製藥公司匹敵的資產，足以證明人工智慧可以幫助小型公司將其產品線快速推向臨床階段。

重新定義空間蛋白質組學發現的新平台

目前科學家很難根據形態來識別蛋白質組，也沒有合適的工具促成高精度的空間蛋白組學發現。儘管成像技術已經在空間解析度的蛋白質鑒定中發揮作用，但一旦出現突變，反復給多種抗體著色以研究其分佈是不切實際的。

有鑑於此，新析生物科技執行長廖仲麒教授提出了一個新穎的替代解決方案。旗下 MicroScoop 通過整合顯微鏡、深度學習、雙光子照明和機電一體化來促進高內涵、圖像引導的光標記，實現無假設（hypothesis-free）的亞細胞空間蛋白質組發現。此外，這種新技術可以精確標記來自數十萬個單個細胞的空間特異性蛋白質，足以達到質譜分析的靈敏度，重新定義了我們今天所知的空間蛋白質組學發現。