影響產熱及脂肪生成,Ovol2 基因突變導致成年小鼠易過度肥胖

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肥胖症(Obesity)是橫跨全球的文明病,儘管多數過度肥胖都是由於過量飲食或缺乏體力活動所引起,但其中也有例外的情況。在《Cell Metabolism》最新研究中,研究團隊發現 Ovol2 基因突變造成產熱(thermogenesis)缺陷,會導致小鼠在成年後出現肥胖問題,考量到有著類似的基因及蛋白質產物,研究團隊認為,人體或許中也存在類似的機制。

即使維持正常活動飲食,Ovol2 基因突變小鼠仍會過度超重

除了對生活造成的不便,肥胖也會增加罹患許多疾病的風險,像是心臟病、中風、第二型糖尿病和某些類型的癌症。除了飲食習慣,肥胖也與基因和所處環境間的相互作用有著密切關連,但截至目前為止,科學家都未能找到在常見肥胖形式中起重要作用的基因。

為了瞭解肥胖基本機制的更多資訊,德州大學西南醫學中心(UT Southwestern)宿主防禦遺傳學中心助理教授 Zhao Zhang 與 2011 年諾貝爾生理醫學獎得主 Bruce Beutler 領導團隊,利用化學物質在小鼠的 DNA 中產生隨機突變來觀察情況。

透過實驗研究團隊得以確認,Ovol2 基因突變會造成小鼠出現過度肥胖問題。在觀察的老鼠家族中,具 Ovol2 基因突變的小鼠即使維持正常活動水平和食物攝入量,從 10 週齡成年期起就會出現肥胖問題,一直發展至 24 周時呈現嚴重超重,並出現肝脂肪變性、胰島素抵抗等肥胖相關疾病。

與未進行誘變的同窩小鼠相比,肥胖小鼠的脂肪重量增加了 556%,除脂肪體重減少了 20%。由於無法有效利用負責產生熱量的棕色脂肪(brown fat)組織,具 Ovol2 基因突變的肥胖小鼠顯得極度不耐寒,在暴露於寒冷時無法保持其核心體溫。

進一步的測試表明,健康的 Ovol2 基因能抑制主要負責儲存能量的白色脂肪生成,當研究人員讓正常小鼠 Ovol2 蛋白過度表達時,即使餵食高脂肪飲食,小鼠的體重增加幅度及脂肪量仍遠低於野生組對照。

Ovol2 基因在小鼠產熱和脂肪生成上起關鍵作用

從研究數據來看,Ovol2 明顯在產熱和脂肪生成中發揮雙重功能,並在維持能量平衡上起著關鍵作用。Beutler 認為,過去並未有人能將這種基因與肥胖聯繫起來的主因,是因為它對生命至關重要,而團隊創造的突變足夠溫和讓持有者能夠生存,但又足以揭示出其驚人的代謝缺陷。

考量到人類 Ovol2 蛋白與小鼠版本非常相似,研究人員認為,Ovol2 基因突變對人體造成的影響或許也是相同,如果能證實 Ovol2 基因突變的影響同樣適用於人類,Ovol2 未來或許將成為抗肥胖藥物的靶點,或協助醫生找到其他潛在療法來治療肥胖症。

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參考資料:
1. Cell Metabolism, 2022,https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.018
2. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2022/october-defect-in-gene.html

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