免疫細胞也愛吃葡萄糖?破解癌細胞偏愛無氧代謝之謎

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1921 年,德國生理學家 Otto Warburg 博士發現,特定癌細胞偏好無氧發酵,將葡萄糖分解為乳酸,作為它本身成長的養分。後來在 1931 年,他發現呼吸酶的性質及作用方式,因此獲得諾貝爾生理醫學獎。在接下來數千個的研究和臨床試驗中,也都觀察到癌細胞「愛吃葡萄糖」的異常特性,科學家把它稱為 Warburg Effect。

然而,為什麼能快速生長的癌細胞和免疫細胞會依靠一種似乎效率低下的葡萄糖代謝形式來促進其活動,仍是未解的謎團。

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免疫細胞也愛吃葡萄糖?與 PI3K 路徑活化生成 LDHA 生成有關

近日,美國紀念 Sloan-Kettering 癌症中心的研究團隊發現,當免疫細胞被告知人體感染時而增加其數量和對抗感染機制,效應 T 細胞從典型的有氧代謝形式轉變為 Warburg 代謝,變成愛吃糖的特性。其中,活化磷脂醯肌醇 3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)訊息傳遞路徑而生成的乳酸去氫酶 A(lactate dehydrogenase, LDHA)是控制此變化的關鍵開關。相關研究結果刊登於《Science》。

從有氧代謝轉換為無氧代謝的結果是,葡萄糖僅保持部分分解,並且細胞的胞質溶膠中會迅速產生 ATP 的細胞能量。相反,當細胞使用氧氣燃燒葡萄糖時,部分分解的分子到達線粒體,並在那裡進一步分解,進而延遲生成 ATP。

Warburg 代謝和 PI3K 活性建立正向回饋路徑

再來,他們在小鼠模型中發現,缺乏 LDHA 的 T 細胞無法維持其 PI3K 活性,因此不能有效抵抗感染。顯示,這種代謝酶正在控制細胞的訊息傳遞路徑活性。像其他激酶一樣,PI3K 依靠 ATP 來完成其工作。由於 ATP 是Warburg 代謝的淨產物,因此在 Warburg 代謝和 PI3K 活性之間會建立一個正向回饋路徑,進而確保 PI3K 持續活化和細胞分裂。

至於為什麼活化的免疫細胞會優先採用這種新陳代謝的方式,該研究團隊推這與細胞快速產生 ATP 以增加其細胞分裂和抗感染機制的需求有關。積極的反饋循環可確保一旦實施該程序,它將一直持續到根除感染為止。

破解癌細胞「愛吃葡萄糖」之謎,仍須研究和臨床試驗加以驗證

前面提到,某些癌細胞與免疫細胞一樣可以利用 Warburg 代謝來維持該訊息傳遞途徑的活性,進而確保其持續生長和分裂。而癌細胞中,PI3K 是非常關鍵的激酶。

因此,他們也推測癌細胞也是透過 PI3K-LDHA 路徑來維持愛吃糖的特性,甚至未來可以開發標靶 LDHA 的相關療法來對抗癌症,但這些仍須更多研究和臨床試驗來加以驗證。

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參考資料:
1. Science 22 Jan 2021: Vol. 371, Issue 6527, pp. 405-410. DOI: 10.1126/science.abb2683
2. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1931/warburg/biographical/
3. https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about

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