NCI-MATCH 與籃子試驗：精準醫療創新時代來臨

前言

自美國前總統歐巴馬宣布斥資發展「精準醫療計畫」後，導入基因特徵及大數據分析的「精準」臨床試驗設計成為必然趨勢。2015年中，美國國家癌症研究中心宣布展開耗資三千萬美金的 NCI-MATCH (National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice) ，為史上規模最大且最精密的第 II 期腫瘤臨床試驗，旨在評估某標靶藥物能否有效治療特定基因突變所導致的癌症，而不論其型別為何。NCI-MATCH 將癌症藥物試驗由傳統的「腫瘤器官」提升至「分子」的角度探討，實踐「精準醫療」的核心精神。

現今癌症標靶藥物臨床試驗的限制

傳統的癌症治療是根據癌變組織和病理特徵作為分類的依據，然而隨著次世代定序技術的快速發展，如今我們知道每種腫瘤實際上是由分子分型不同的亞型所組成，細胞在相似的外表下存在著不同的突變方式，即使是相同類型的癌症也少有完全一樣的疾病機制。當腫瘤醫學邁入分子分型的精準時代，以往的臨床試驗設計也面臨著巨大的限制與瓶頸，如傳統的試驗結果僅能評估藥物對於較大族群的療效，但不同基因型的受試者對於相同藥物的反應可能有所差異，故難以預測病人是否將受益、無反應或產生有害的副作用，導致治癒效果不如預期，甚至因此埋沒對特定族群極有潛力的候選藥物。此外，在現行的臨床治療規範中，儘管醫師知道某標靶治療藥物對於特定基因體變異有效，但若此藥物未經FDA核准該腫瘤類型的適應症，醫師也將陷入兩難。為了加速精準醫療的發展，臨床試驗的設計及實行方式著實有改善之空間。

精準醫學時代的癌症藥物臨床試驗

為了克服上述限制，醫學界逐漸推出新一代的癌症標靶藥物臨床試驗，依據美國癌症研究學會的定義可區分為以下兩大類：

傘狀試驗 (umbrella trials)：將某種癌症的各種腫瘤依據其獨特的基因體變異分群，以評估各種基因型對不同標靶藥物的治療效果。
籃子試驗 (basket trials)：利用高通量定序技術找出各種腫瘤的基因體變異，再將不同類型但帶有相同基因變異的癌症病患納入同一臨床試驗中，以評估特定標靶藥物對於不同腫瘤的療效。

NCI-MATCH 被認為是史上規模最大的籃子試驗，目前已納入 6000 多位受試者，研究高達 143 種基因型變異及多種癌症類型，預計將獲得大量且有價值的數據。

JAMA Oncol. 2017;3(3):423. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5299

NCI-MATCH 試驗設計與流程

　　NCI-MATCH 是美國全國性的臨床試驗，收集近 1100 個癌症中心與社區醫院的病患，參與試驗的受試者必須為具有實體腫瘤或淋巴瘤且標準治療方法無效的成年者，經腫瘤活檢 (tumor biopsy) 及定序後，依據其基因變異的類型與試驗中的標靶藥物配對，符合條件的受試者必須持續接受治療至腫瘤縮小或維持穩定狀態。截至今年 6 月 18 日止，共計有 6398 位病患提供腫瘤檢體，其中可與開放中之試驗藥物配對的有 660 位，評估多達 25 種美國 FDA 核准或於其他臨床試驗中測試且已顯現針對特定基因變異有效之標靶藥物 (詳見表一)。

　　 NCI-MATCH 之主要目標為評估受試者中對於標靶藥物有完全或部分反應的百分比，稱之為客觀緩解率 (Objective Response Rate, ORR)。此外，同時觀察 6 個月之疾病無惡化存活 (Progress Free Survival, PFS) 比例、腫瘤惡化時間 (Time To Progression, TTP) 及治療的副作用。相較於其他癌症精準醫療臨床試驗，NCI-MATCH探索更大量的基因變異與標靶藥物、橫跨多樣的癌症種類，試驗結果將大幅影響未來精準醫療藥物的試驗設計，並可協助臨床醫師選擇更適合病患的治療方案。

表一、NCI-MATCH開放試驗之標靶藥物

NCI-MATCH 面臨的挑戰

儘管 NCI – MATCH 收集受試者的速度遠高於預期，迄今卻發現研究中的基因變異在此族群中比例皆相當低，介於0~3.47% 間，故必須集結更廣泛的網絡、納入多達數萬名患者才能達到試驗預定的人數標準。此外，主導 MATCH的腫瘤學家 Keith Flaherty 表示，約有 10-20% 的活檢檢體不論在質量或品質皆不符合標準，導致腫瘤組織的 DNA檢測失敗而喪失參與試驗的資格，隨著時間的流逝，這些患者只能回頭嘗試傳統化療、尋找其他臨床試驗的機會或轉向安寧醫療；由此顯示個人化癌症療法的可及性主要決定於當地醫師採取活檢的技術，造成病患權益的高度不平等。

個人化醫療是未來癌症治療的方向，它以人體基因體為基礎，整合患者的蛋白質體、代謝體等相關訊息為患者量身打造最佳的治療方案。為加速精準醫療的發展，除了精確且快速的定序技術與大數據分析外，尚須創新的臨床試驗作為後盾。NCI-MATCH 的結果雖不能獲得標靶藥物的準確療效，卻能提供豐富的治療線索，同時確定精準醫療的限制與適用範圍，為腫瘤醫學寫下新的里程碑。

文 / Angela Chang

【精準醫療產業發展論壇】匯集350位產學專家描繪未來願景奠定台灣利基

參考文獻：

分享此文：