乳癌，位居華人女性癌症罹患率第4位，而卵巢癌則排名第8，且具有高致死率。一直以來遺傳性乳癌與卵巢癌的研究大多在歐美國家進行，因此亞洲族群的相關數據少之又少，為了填補相關數據的空缺，並了解華人各個腫瘤惡性突變基因的發生率，在2015~2018年期間，華大基因偕同廣州中山大學以及丹麥的哥本哈根大學進行一項華人遺傳性乳癌/卵巢癌基因檢測臨床試驗，收案數據來自882位華人。
華人常見乳癌基因變異
乳癌突變基因當中最廣為人知的便是 BRCA1 以及 BRCA2，但其實還有許多基因的變異也與乳癌息息相關，例如 ATM、BRIP1、CHEK2、RAD50、RAD51C、TP53等，本次臨床試驗共挑選並檢測 21 個突變基因，大致可將其分成以下幾類：
一、BRCA 路徑中的調控因子
二、高症狀表現基因（High Penetrant）
三、林奇氏症候群相關基因（Lynch Syndrome）
本次試驗運用次世代定序（NGS）做全外顯子的篩檢，精細程度上更勝傳統所使用的聚合酶連鎖反應（Polymerase chain reaction, PCR）或是變性梯度膠體電泳（denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE），過往乳癌/卵巢癌基因檢測只檢測 BRCA1/2 這兩個基因，但是 BRCA1/2 基因並沒有特定的突變熱點（mutation hotspot），採用傳統方式檢測可能發生偽陰性的結果，改用 NGS 全外顯子的篩檢將能大幅提升準確程度。
有家族史非癌症者突變率約一成
本次受試者中，有 709 位是罹患乳癌或卵巢癌的患者，以及 173 位是有乳癌或卵巢癌家族史的非癌症患者。研究結果發現，所有受試者中，帶有任何一個惡性突變基因的受試者共有 176 位（攜帶惡性機率 19.95 %），只有罹患乳癌的患者突變率為 11.88 %，只有罹患卵巢癌的患者突變率為 26.81 %，同時患有乳癌及卵巢癌的患者突變率為 57.89 %，有家族史的非癌症患者突變率為 10.98 %。
只有罹患乳癌的患者群體裡，其 BRCA1 的突變率為 3.07 %；BRCA2 的突變率為 4.21 %，華人於 BRCA1/2 相較其他國家的 9.3 % ~ 18 %發生率較低，例如非裔美國人 BRCA1 與 BRCA2 的突變率分別為 10 % 與 8 %。除了 BRCA1/2 以外，CHECK2（1.92%）以及 BRIP1（0.77%）為其餘兩個乳癌患者中較常發生突變的基因。（見表一）
變異特色更凸顯華人基因資料庫重要性
本次實驗中還發現了四個屬於華人的創始者突變（founder mutation），這些突變特別出現在華人族群裡（註一），在其他種族中非常少見，另外在華人族群裡找不到猶太人（Ashkenazi Jewish）及歐洲人的創始者突變基因，由此可知各種族間的基因存在一定程度的差異，更凸顯了華人資料庫建立的重要性。
試驗中值得注意的是 173 位有家族史非癌症患者的惡性基因突變率，這些有家族史的受試者招募標準為：
1. 在一度到二度親屬（註二）內有一位以上發生以下狀況：
(1) 45 歲以下罹患乳癌
(2) 罹患卵巢癌
(3) 男性罹患乳癌或胰臟癌
2. 三到四位以上同邊近親罹患任何癌症
在這群有家族史的非癌症患者中，帶有突變基因的機率是 10.98%，其中不只有BRCA1（2.89%）與 BRCA2（2.89%）的突變，還有其他 BRIP1、CHEK2、MRE11A、NBN、RAD51C、MLH1 這些基因的突變，雖然發生率不及 1.5%，但這些都是在未來臨床照護上不容忽視的部分，當體內帶有這些遺傳性腫瘤的突變基因，很可能是罹患癌症的高危險群。
這些有家族史、帶因的非癌症患者，目前 在臨床上有三種預防方式：
1. 預防性乳腺切除或預防性雙邊輸卵管、卵巢切除
2. 預防性化療，以雌激素拮抗劑 Tamoxifen 為藥物首選
3. 早期持續性監測
預防性切除雖可以降低帶因者90%的罹癌風險，也可以降低個案對罹癌的焦慮，但是有 70 % 的帶因者認為在性關係上發生了改變，且部分醫師仍對預防性切除持保留意見。預防性化療則可能提早出現更年期的症狀，並增加靜脈血栓的機率。
而早期持續性的監測是相對非侵入性且較為保守的辦法，建議可以從20歲開始，每個月乳房自我檢查、每六個月交替接受乳腺 X 光攝影檢查以及核磁共振顯影掃描（MRI）進行早期且持續性監測，而針對卵巢癌相關基因帶因者，建議每年進行陰道超音波和 CA125 的抽血指數檢查，早期發現與及時治療將讓癌症有更好的預後。
最後，必須強調的是，並非所有乳癌/卵巢癌症患者的子代都會帶有惡性突變基因，透過遺傳性腫瘤基因檢測可以確定自己是否為帶因者，確定自己罹患癌症的風險是否真的比一般人高，在人生觀上做出調整，也能提前對於長期照護、健康人生更有規劃。透過對自我健康的努力，持續關注以早期發現，可望降低癌症對於自我人生的影響。
註一：本篇研究所發現四個華人的創始者突變包含：BRCA1 p.Ile1824AspfsX3、BRCA1 p.Cys328、 BRCA2 p.Thr3033Asnfs*11 以及 BRCA2 p.Gln1037Ter 等。
註二：一度親屬：爸爸媽媽、小孩 / 二度親屬：爺爺奶奶、爸爸媽媽之兄弟姊妹、表與堂兄弟姊妹、姪子姪女
撰文 / YP Liu
審稿 / Thomas Huang、Alma Wu
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