武田製藥（Takeda）與 Arrowhead Pharmaceuticals 近日發表 SEQUOIA 第 2 期臨床正面成果，以 Fazirsiran 治療因 α -1 抗胰蛋白酶缺乏症 ( α-1 antitrypsin deficiency-liver disease, AATD-LD) 導致的肝病，同時提供第三期臨床研綱要，預計將由武田進行後續研究。
罕見肝臟疾病 AATD-LD
肝臟疾病 AATD-LD 因基因缺陷，摺疊錯誤且無法代謝的 Z-AAT 突變蛋白累積於肝臟中，並抑制原有結締組織分解功能，在肝臟造成長期細胞受損，引發纖維化、肝硬化增加癌症風險，在歐美盛行率約 1 / 2500-5000 人，ATTD 盛行於白人種，台灣目前則無患者人數統計數據。
35% AATD 會轉為肝病，目前 AATD-LD 尚無治療方法，現行增加 AAT 的治療方式僅能改善肺症狀，對肝病無效，患者僅存換肝一途。
Fazirsiran 減少突變蛋白質達成治療效果
Fazirsiran 為直接靶向突變蛋白質 Z-AAT 之 siRNA，直接阻斷突變蛋白質製造累積，預期讓肝細胞與組織得到再生和修復機會。
在 SEQUOIA 試驗中， 16 位 AATD-LD 患者，在接受 Fazirsiran 48 週治療後，突變蛋白質 Z-AAT 濃度下降最高 94% ，並具有劑量依賴性，以組織學分析 Z-AAT 累積量 ( PAS-D globule burden)，數值由 5.9 下降至 2.3 ，平均減少 68% ，42% 受試者肝門靜脈發炎情形獲得改善，僅 7% 惡化，以肝纖維化評分標準 METAVIR system (由 F0 正常- F4 肝硬化) 分析，受試者都能改善至少一個階段，相比 9 位服用安慰劑患者血清中 Z-AAT 濃度不變，肝臟 Z-AAT 增加 26% ，肝門靜脈發炎情形亦無改善，甚至 44% 患者惡化，此結果與先前AROAAT-2002 試驗一致。
安全性方面，患者對 Fazirsiran 呈現良好耐受性，因為治療導致的副作用與安慰劑無顯著差異，亦無因此導致停藥、劑量中斷，或退出試驗之情形，而兩組皆未觀察到肺功能有臨床意義的變化。
那些年獲批的 RNAi 製劑
RNAi 研究與藥物發展數十年，迄今共有五種 RNAi 藥物獲得 FDA 批准， 2018 年由 FDA 核准第一個 RNAi 藥物 patisiran，用於治療罕病遺傳性澱粉樣蛋白病變 (hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR) ，其他還包括 givosiran (2019) 、 lumasiran (2020)、 inclisiran (2021) 和 vutrisiran (2022)，前三者分別用於治療急性肝紫質症 (Acute hepatic porphyria, AHP)、原發性高草酸尿症 ( primary hyperoxaluria type 1, PH1 )、家族性高膽固醇血症 (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) 與動脈粥狀硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)。2022 年最新核准的 vutrisiran 改善原本 patisiran 需每三週靜脈注射，vutrisiran 則為每三個月皮下注射治療。
延伸閱讀：疫後大洗牌！2022 全球生醫 10 大交易重點佈局罕病、中樞神經產品組合參考資料：
1. https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-sequoia-phase-2
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK580472/
3. https://www.nature.com/articles/d41573-022-00118-x
4. https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/188
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