近期 FDA 宣佈核准 RNAi 藥物領先公司 Alnylam 旗下 Amvuttra（vutrisiran），適用於治療罕病遺傳性澱粉樣蛋白疾病（hereditary transthyretin-mediated (hATTR) amyloidosis）。hATTR 是一種漸進式退化疾病，會導致多發神經病變，而 vutrisiran 是目前 FDA 核准唯一一款能延緩、甚至逆轉神經損傷的藥物。
NIH、FDA 聯手大藥廠，投注罕病研究計畫！（基因線上國際版）什麼是罕見遺傳性澱粉樣蛋白疾病？
遺傳性疾病 hATTR amyloidosis 是由於轉甲狀腺素蛋白 TTR（transthyretin）突變，造成患者體內的 TTR 蛋白錯誤折疊，再形成澱粉樣蛋白纖維（amyloid fibris）堆積所致；TTR 的正常功能是負責運送維生素 A。
當澱粉樣蛋白纖維異常堆積於周邊神經系統、腸胃系統、心臟等，使得組織器官功能受影響，最終導致死亡。
Vutrisiran 三期試驗結果
此次 FDA 核准是基於 vutrisiran 三期試驗結果 Helios-A，該全球、多中心隨機試驗招募 164 名 hATTR amyloidosis 患者，受試者以 3:1 比例接受，分別是每 3 個月接受一次 25mg vutrisiran 皮下注射治療（n=122）實驗組，以及每 3 週靜脈注射一次 0.3 mg/kg patisiran（n=42）對照組進行，長達 18 個月治療。Patisiran 是 FDA 已核准治療 hATTR amyloidosis 多發神經病變的另一 RNAi 藥物。
Helios-A 結果顯示 vutrisiran 達到主要試驗終點，治療 9 個月時患者的神經病變損傷分數指標（mNIS +7）基準值出現改善。Vutrisiran 組（n=114）的 mNIS +7 從基準值改善下降 2.2 分，且 50% 患者較基準值改善；對比安慰劑組（n=67）的 mNIS +7 分數則惡化增加 14.8 分。
治療 9 個月評估患者 Norfolk QoL-DN 生活能力指標，與 10 米行走測試，也達到次要試驗終點。試驗 18 個月後測得數值與 9 個月時結果一致，vutrisiran 組在所有次要試驗終點與血清中異常 TTR 濃度的不劣性（non-inferior）表現上，較 patisiran 對照組有統計學上的顯著改善。
hATTR 吸引 RNAi、CRISPR 新穎治療投入
Alnylam 致力開發 RNAi 藥物，此次核准已累積該公司在 hATTR amyloidosis 疾病領域的第二張藥證。值得一提的是，2018 年 FDA 批准 patisiran 用於治療因 hATTR amyloidosis 導致的多發神經病變，不僅是第一項針對該適應症的藥物獲准，更創下全球第一款 RNAi 藥物新紀錄。Patisiran 初上市時的定價每年高達約 450,000 美元，銷售市場備受期待。
罕病 hATTR amyloidosis 不僅吸引 RNA 藥物公司投入，新穎基因編輯在這個疾病領域也累積不少進展。去年 6 月，CRISPR 領先公司 Intellia 宣佈全球第 1 個利用基因編輯技術 CRISPR 的人體臨床試驗結果，即是針對 hATTR amyloidosis 治療。有別於 RNAi 藥物需要定期給藥，CRISPR 療法透過直接阻斷異常的 TTR 基因作用，從源頭避免錯誤蛋白纖維堆積，有潛力成為 hATTR amyloidosis 的一次性療法。
延伸閱讀：NASH 藥物開發新標的，兩大藥廠 Janssen 及 GSK 相繼投入 RNAi 藥物開發參考資料：
1. https://www.businesswire.com/news/home/20220603005487/en/Alnylam-
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-targeted-rna-based-therapy-treat-rare-disease
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