曾創全球第一個 RNAi 藥!Alnylam 罕病 hATTR 療法再獲 FDA 核准

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近期 FDA 宣佈核准 RNAi 藥物領先公司 Alnylam 旗下 Amvuttra(vutrisiran),適用於治療罕病遺傳性澱粉樣蛋白疾病(hereditary transthyretin-mediated (hATTR) amyloidosis)。hATTR 是一種漸進式退化疾病,會導致多發神經病變,而 vutrisiran 是目前 FDA 核准唯一一款能延緩、甚至逆轉神經損傷的藥物。

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什麼是罕見遺傳性澱粉樣蛋白疾病?

遺傳性疾病 hATTR amyloidosis 是由於轉甲狀腺素蛋白 TTR(transthyretin)突變,造成患者體內的 TTR 蛋白錯誤折疊,再形成澱粉樣蛋白纖維(amyloid fibris)堆積所致;TTR 的正常功能是負責運送維生素 A。

當澱粉樣蛋白纖維異常堆積於周邊神經系統、腸胃系統、心臟等,使得組織器官功能受影響,最終導致死亡。

Vutrisiran 三期試驗結果

此次 FDA 核准是基於 vutrisiran 三期試驗結果 Helios-A,該全球、多中心隨機試驗招募 164 名 hATTR amyloidosis 患者,受試者以 3:1 比例接受,分別是每 3 個月接受一次 25mg vutrisiran 皮下注射治療(n=122)實驗組,以及每 3 週靜脈注射一次 0.3 mg/kg patisiran(n=42)對照組進行,長達 18 個月治療。Patisiran 是 FDA 已核准治療 hATTR amyloidosis 多發神經病變的另一 RNAi 藥物。

Helios-A 結果顯示 vutrisiran 達到主要試驗終點,治療 9 個月時患者的神經病變損傷分數指標(mNIS +7)基準值出現改善。Vutrisiran 組(n=114)的 mNIS +7 從基準值改善下降 2.2 分,且 50% 患者較基準值改善;對比安慰劑組(n=67)的 mNIS +7 分數則惡化增加 14.8 分。

治療 9 個月評估患者 Norfolk QoL-DN 生活能力指標,與 10 米行走測試,也達到次要試驗終點。試驗 18 個月後測得數值與 9 個月時結果一致,vutrisiran 組在所有次要試驗終點與血清中異常 TTR 濃度的不劣性(non-inferior)表現上,較 patisiran 對照組有統計學上的顯著改善。

hATTR 吸引 RNAi、CRISPR 新穎治療投入

Alnylam 致力開發 RNAi 藥物,此次核准已累積該公司在 hATTR amyloidosis 疾病領域的第二張藥證。值得一提的是,2018 年 FDA 批准 patisiran 用於治療因 hATTR amyloidosis 導致的多發神經病變,不僅是第一項針對該適應症的藥物獲准,更創下全球第一款 RNAi 藥物新紀錄。Patisiran 初上市時的定價每年高達約 450,000 美元,銷售市場備受期待。

罕病 hATTR amyloidosis 不僅吸引 RNA 藥物公司投入,新穎基因編輯在這個疾病領域也累積不少進展。去年 6 月,CRISPR 領先公司 Intellia 宣佈全球第 1 個利用基因編輯技術 CRISPR 的人體臨床試驗結果,即是針對 hATTR amyloidosis 治療。有別於 RNAi 藥物需要定期給藥,CRISPR 療法透過直接阻斷異常的 TTR 基因作用,從源頭避免錯誤蛋白纖維堆積,有潛力成為 hATTR amyloidosis 的一次性療法。

延伸閱讀:NASH 藥物開發新標的,兩大藥廠 Janssen 及 GSK 相繼投入 RNAi 藥物開發

參考資料:
1. https://www.businesswire.com/news/home/20220603005487/en/Alnylam-
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-targeted-rna-based-therapy-treat-rare-disease

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