從細菌基因中找尋下一個抗生素!結合計算生物學與基因定序來合成新藥分子

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超級細菌(superbug)如抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、艱難梭狀芽孢杆菌(C. difficile)等,具有多重抗藥性(multidrug resistance),使得大多數的抗生素都無法對其有療效,進而容易導致感染的患者症狀惡化,進而有器官衰竭、死亡的風險。由於細菌之間可以交換彼此的基因,造成抗藥性的基因在各菌種中流傳,使得超級細菌已經越來越難以治療;再加上近期少有新型抗生素問世,目前能與其抗衡的藥物有限,是不容忽視的抗生素危機。

美國紐約洛克菲勒大學(The Rockefeller University)近期刊登於《Science》期刊中的文獻指出,利用分析細菌基因與演算法,成功合成一種新型抗生素分子 Cilagicin,可透過新機制毒殺具抗藥性的革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacteria)。

有趣的是,本研究除了展示新抗生素在臨床上的意義外,也利用結合計算生物學、基因定序與合成化學,解鎖了一種新型抗天然化合物的開發方法,期望未來可藉此增加新候選藥物的種類。

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結合演算法與合成生物學,成功合成新抗生素分子

有鑒於細菌在演化的數十億年中以產生可毒殺彼此的獨特模式,因此可透過細菌自身來研發出強大的抗生素。事實上,除了青黴素以及其他從真菌中提煉出的藥物外,大多數的抗生素多自細菌本身中發現。

紐約洛克菲勒大學的 Sean F. Brady 教授帶領著研究團隊於過去十五年來一直在土壤中找尋下一個抗菌基因,並將其培養於實驗室的細菌中,不過起初卻因抗生素的基因被細菌中的生合成基因群(biosynthetic gene clusters, BGCs)所掌控而不易取得。研究團隊進而搜尋大型基因資料庫,再利用演算法來協助分析 DNA 序列,預測出含有特定序列的細菌所會產生的抗生素種類與結構,最後透過有機化學成功合成出新型、具活性的抗生素藥物分子 Cilagicin。

F. Brady 教授表示,儘管演算法的基因預測無法達到精準完美,但只要合成分子結構與細菌所產生的抗生素化合物相似,就可達到類似的作用。

根據研究結果顯示, Cilagicin 藥物會對人體細胞無危害,並能透過與兩種可維持細菌細胞壁的分子 C55-P 與 C55-PP 結合,毒殺革蘭氏陽性細菌。在動物實驗中,也成功治療了小鼠的細菌感染,並且對數種抗藥性細菌皆有療效。

不過 Cilagicin 距離進入臨體試驗還有很大一段距離。研究團隊近期打算先優化該化合物,並在更多動物模型中實驗不同的病原體療效,盼能早日應用於臨床中,緩解抗藥性危機。

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參考資料:
1. https://www.rockefeller.edu/news/32306-a-synthetic-antibiotic-may-help-turn-the-tide-against-drug-resistant-pathogens/#:~:text=The%20synthetic%20antibiotic%20cilagicin%20was,neutralize%20even%20drug%2Dresistant%20bacteria.
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4213

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