引言
乳癌是全球女性最常見的癌症之一，而 HER2 陽性乳癌約佔所有乳癌病例的 15-20%。儘管針對 HER2 的標靶治療取得了顯著進展，但早期 HER2 陽性乳癌患者在接受標準治療後，仍可能面臨復發的風險。Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)，商品名 Enhertu，是一種抗 HER2 抗體藥物複合體 (ADC)，已在轉移性 HER2 陽性乳癌的治療中顯示出卓越的療效。近期，DESTINY-Breast04 和 DESTINY-Breast06 第三期臨床試驗的結果表明，T-DXd 在早期 HER2 陽性乳癌的治療中也具有顯著的臨床益處，有望改變早期 HER2 陽性乳癌的治療模式。
DESTINY-Breast04 試驗：針對 HER2 低表達乳癌的突破
DESTINY-Breast04 試驗是一項隨機、開放標籤的第三期臨床試驗，旨在評估 T-DXd 與化學療法相比，在 HER2 低表達 (定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 的不可切除或轉移性乳癌患者中的療效。該試驗納入了既往接受過一線或二線化學療法治療的患者。
試驗結果顯示，與化學療法相比，T-DXd 在 HER2 低表達乳癌患者中顯著延長了無惡化生存期 (PFS) 和總生存期 (OS)。具體而言，在 HER2 低表達人群中，T-DXd 組的中位 PFS 為 10.1 個月，而化學療法組為 5.4 個月 (HR=0.51; 95% CI, 0.40-0.64; P<0.0001)。T-DXd 組的中位 OS 為 23.9 個月，而化學療法組為 17.5 個月 (HR=0.64; 95% CI, 0.48-0.86; P=0.0021)。 這些結果具有里程碑意義，因為它們首次證明了針對 HER2 低表達乳癌的標靶治療的有效性。DESTINY-Breast04 試驗的結果已促使 T-DXd 成為 HER2 低表達轉移性乳癌患者的標準治療選擇。
DESTINY-Breast06 試驗：挑戰傳統治療模式
DESTINY-Breast06 試驗是一項隨機、開放標籤的第三期臨床試驗，旨在評估 T-DXd 與研究者選擇的化學療法相比，在 HER2 低表達 (定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 的不可切除或轉移性乳癌患者中的療效。該試驗納入了既往接受過內分泌治療且疾病進展的患者。
試驗結果顯示，與化學療法相比，T-DXd 在 HER2 低表達乳癌患者中顯著延長了無惡化生存期 (PFS)。具體而言，在 HER2 低表達人群中，T-DXd 組的中位 PFS 為 8.1 個月，而化學療法組為 5.1 個月 (HR=0.69; 95% CI, 0.55-0.87; P=0.001)。
DESTINY-Breast06 試驗的結果進一步鞏固了 T-DXd 在 HER2 低表達乳癌治療中的地位，並表明 T-DXd 可能成為內分泌治療失敗後 HER2 低表達轉移性乳癌患者的更佳選擇。
T-DXd 的作用機制
T-DXd 是一種抗 HER2 抗體藥物複合體 (ADC)，由抗 HER2 抗體 trastuzumab 與一種拓撲異構酶 I 抑制劑 deruxtecan 通過可裂解的連接子連接而成。Trastuzumab 可與 HER2 受體結合，將 T-DXd 靶向至 HER2 陽性癌細胞。一旦進入癌細胞，連接子被裂解，釋放出 deruxtecan，後者可抑制拓撲異構酶 I，導致 DNA 損傷和細胞凋亡。
T-DXd 的獨特之處在於其具有「旁觀者效應」。Deruxtecan 具有膜滲透性，可以從癌細胞擴散到周圍的癌細胞，即使這些細胞的 HER2 表達水平較低，也能發揮抗腫瘤作用。這種旁觀者效應可能是 T-DXd 在 HER2 低表達乳癌中顯示出療效的原因之一。
T-DXd 的安全性
T-DXd 的常見不良反應包括噁心、疲勞、脫髮、中性粒細胞減少和貧血。更嚴重的不良反應包括間質性肺病 (ILD) 和肺炎。在臨床試驗中，ILD 的發生率約為 10-15%，需要密切監測和及時處理。
T-DXd 在早期 HER2 陽性乳癌治療中的潛力
DESTINY-Breast04 和 DESTINY-Breast06 試驗的結果表明，T-DXd 在 HER2 低表達轉移性乳癌的治療中具有顯著的臨床益處。目前，正在進行多項臨床試驗，旨在評估 T-DXd 在早期 HER2 陽性乳癌治療中的療效。
例如，DESTINY-Breast05 試驗正在評估 T-DXd 與 trastuzumab emtansine (T-DM1) 相比，在接受過新輔助治療後仍有殘餘疾病的 HER2 陽性早期乳癌患者中的療效。如果 DESTINY-Breast05 試驗的結果顯示 T-DXd 具有優勢，那麼 T-DXd 可能成為這些患者的新標準治療選擇。
此外，正在進行的臨床試驗也在評估 T-DXd 在新輔助治療中的作用，以及 T-DXd 與其他抗癌藥物聯合使用的療效。這些試驗的結果將有助於更好地了解 T-DXd 在早期 HER2 陽性乳癌治療中的潛力。
結論與研判
DESTINY-Breast04 和 DESTINY-Breast06 試驗的結果為 HER2 低表達乳癌的治療帶來了重大突破。T-DXd 在這些試驗中顯示出的卓越療效，使其成為 HER2 低表達轉移性乳癌患者的重要治療選擇。
儘管 T-DXd 在早期 HER2 陽性乳癌治療中的應用仍有待進一步研究，但現有的數據表明，T-DXd 具有改變早期 HER2 陽性乳癌治療模式的潛力。隨著更多臨床試驗結果的公佈，我們將能夠更好地了解 T-DXd 在早期 HER2 陽性乳癌治療中的作用，並為患者提供更有效的治療方案。
然而，需要注意的是，T-DXd 具有一定的毒性，特別是 ILD。因此，在使用 T-DXd 治療患者時，需要密切監測不良反應，並及時進行處理。此外，對於 T-DXd 的最佳使用時機、劑量和持續時間，以及 T-DXd 與其他抗癌藥物聯合使用的策略，仍需要進一步研究。
總體而言，T-DXd 的出現為 HER2 陽性乳癌的治療帶來了新的希望。隨著研究的深入，我們有理由相信，T-DXd 將在改善 HER2 陽性乳癌患者的預後方面發揮越來越重要的作用。未來的研究方向應側重於優化 T-DXd 的使用策略，減少不良反應，並探索 T-DXd 與其他抗癌藥物聯合使用的潛力，以期為 HER2 陽性乳癌患者帶來更大的臨床益處。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: September 30, 2025
