神經上皮細胞類器官,協助解密組織型態的發展過程

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動物和人體器官中,許多 3D 立體複雜的拓撲 ( topology ) 結構,這些空腔和錯綜複雜的腔體和管道連接的器官各有不同,這是它們的形式和功能的基礎。所謂「拓撲」就是將實體物理布局的特徵,抽象轉為與其大小、形狀無關的「點」,借用幾何學中的「點」與「線」這兩種最基本的圖形描述,抽象地討論各端點相互連接的方法,目的在於研究這些點、線之間的相連關係。

研究協助了解組織連通的拓樸結構在胚胎發育過程的重要性

雖然過去的研究,表明細胞力學如何在生物體發育過程中引起局部形狀變化,但尚不清楚組織的連通性是如何出現的。組織形態的發生是從一組簡單的細胞中出現越來越複雜的幾何形狀和拓撲結構。組織的幾何形狀顯示了它的大小和形狀,其拓撲結構定義了不同部分的連接方式與它們彼此之間腔體和管道的組成。許多科學家仍在努力找出這些連結和拓撲結構,在胚胎發育過程中是如何發展的。

一個國際研究團隊在《自然物理學》( Nature Physics ) 雜誌上發表了一項新的工具,他們結合組織重建和定量顯微技術 ( quantitative microscopy ) ,首次定義了器官發育的指標,並將類器官 ( organoids ) 領域轉變為一門工程學科,以開發人類發展的模型系統。

講起類器官,可追溯至 2009 年春天,一篇發表於 《 Nature 》 雜誌的創新研究揭開了這十年類器官的序幕。研究團隊發現成人的腸道幹細胞 ( Intestinal stem cell ) 能在體外增殖並自我組織,他們利用這種特性開發了能長時間發育且保留腸道生理特性及穩定基因組表現的 3D 類器官,每個類器官的起源都來自腸上皮片段或是單個幹細胞。

類器官中的發育易觀察組織深處動態變化,且可控制環境影響發育

通過結合理論和影像,奧地利維也納分子病理學研究所 ( Research Institute of Molecular Pathology, IMP ) 田中實驗室的博士後研究員 Keisuke Ishihara 博士試圖深入了解這一發展過程。 Ishihara 博士在體外將小鼠胚胎幹細胞 (Embryonic stem cell, ESC)分化為自由漂浮的聚集體,在四天內發育成神經上皮類器官,形成了一個複雜的上皮細胞網絡,排列在器官中並成為屏障。

研究團隊開發的新技術追踪了類器官內部結構隨時間的變化,來進行上皮細胞的形狀、數量和連接性研究,可說明組織拓撲和形狀,受兩種不同的拓撲轉換模式控制:一種模式涉及兩個獨立上皮細胞 (epithelia) 的融合,另一種模式涉及單個上皮細胞通過融合其兩端而自融合,進而形成一個甜甜圈環 ( doughnut-shaped loop )。通過結合定量顯微鏡、理論和研究設計中的藥理學擾動,團隊發現了拓撲轉換如何通過順向和反向上皮融合,驅動神經上皮 ( neuroepithelial ) 形態的發生。 形態的空間 ( morphological space ) 可以通過上皮融合率的單個參數控制,該參數可以追溯上述兩種上皮融合模式的相對速率。最後,團隊確定了一種藥理學可及的途徑,該途徑調節兩種上皮融合模式的頻率,並證明了對類器官拓撲結構和形狀的控制。

實驗和分析框架將幫助了解細胞如何影響器官發育,也同步啟發發育細胞生物學

Ishihara 博士說:「我仍然記得當我發現一些類器官已經轉變為具有多個看起來像葡萄串的芽組織時的激動時刻。然而,在開發過程中描述 3D 架構的變化是非常有挑戰性的,因為這個類器官系統產生了驚人的內部結構,裡面包含相當多的許多環路或通道,就像一個有洞的玩具球。」

研究結果表明,基於上皮理論,上皮的表面反應活性較弱是控制上皮融合進而控制組織連通性發展的關鍵參數。這裡揭示的物理原理為複雜的自體組織提供了基本的研究方向 。研究團隊並指出:「希望我們的研究結果,能夠讓人們對複雜的組織結構,以及器官發育中形狀和網絡連通性之間的相互作用,產生新的認識。」

延伸閱讀:肺部血管上皮細胞作用大不同!美研究揭兩亞族群內的基因表現隨病程改變

參考資料:
https://www.nature.com/articles/s41567-022-01822-6

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