細胞分化的命運由端粒特異性保護蛋白來掌控？

在正常誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSc）中，端粒重複結合因子 1（telomere repeat binding factor 1, TRF1）蛋白表現量高，而該蛋白僅存在於端粒末端中。因此，幹細胞超多能分化性（pluripotency）與染色體末端端粒保護結構之間的關聯性仍是一個未知的領域。

近日，西班牙國家癌症研究中心帶領大家來抽絲剝繭，解開此未知的謎團。他們發現，TRF1 其實是一個端粒特異性保護蛋白複合體 shelterin 的組成分子，當它表現量改變，許多基因的表現量也隨之改變，其中 80％以上與超多能分化性有直接的關聯性，有助於小鼠胚胎幹細胞（embryonic stem cell, ESC）的重編程特化性和維持多功能分化性。該研究刊登於《eLife》。

該研究團隊進一步發現，TRF1 能調控 TERRA （由端粒轉錄的長鏈非編碼 RNA）來介導上述作用。他們也發現，在多能細胞的多梳蛋白（polycomb）和幹細胞基因中，有豐富的 TERRAs 含量。當 TRF1 高度表現時，多梳蛋白複合物（包括 EDD、EZH2 和 Suz12）與基因體結合能力下降，並且調控超多能分化性基因，使胚胎幹細胞停留在原始狀態而不會分化。在 TRF1 表現降低後，將促使 TERRA 表現增加，而且提升 TERRA 與這些基因的結合能力，進而導致多梳蛋白招募參與控制超多能分化性基因，以及活化抑制性表觀遺傳標記 H3K27me3（組蛋白 H3 上的 K27 的 3 甲基化）的基因。與此同時，小鼠胚胎幹細胞將脫離原始狀態，開始分化。

綜合上述結果，TRF1 是幹細胞超多能分化性最重要的組織者，它透過 TERRA 和多梳蛋白的參與及協助，啟動表觀遺傳調控，最後決定細胞分化的命運。

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參考資料：
1. eLife, 2019; 8 DOI: 10.7554/eLife.44656
2. https://www.cnio.es/en/news/publications/a-single-change-at-telomeres-controls-cell-ability-to-generate-complete-organism/