美國食品藥物管理署（Food and Drug Administration, 以下簡稱 FDA）於 1992 年制定了藥物批准的加速審查制度（Accelerated Approval Program），是為了因應急迫的愛滋病（AIDS）患者治療，能在繁冗的傳統藥物批准途徑以外提供更即時的治療選擇。至今 30 年來，數百種藥物透過加速審查條件核准，許多生技藥廠需要在批准後進行額外臨床試驗，以補充確認治療的安全有效性；不過也有公司多年推遲補充驗證試驗數據，不斷從臨床試驗數據不完整的藥物中獲利。
Moderna、Pfizer/ BioNTech 的 mRNA 疫苗專利戰開打！（基因線上國際版）30 年來加速審查累積了正反聲浪
加速審查機制是一把雙面刃，一方面，這讓在沒有其他治療選項又急需醫療介入的患者處境改善。不過另一方面加速審查制度累積了越來越多質疑，因為過於倉促將藥物推向市場的可能風險是安全性未知、且長遠追蹤臨床效益的研究目前仍不足。
而今 FDA 面臨一個改變時機點：支持其新藥審查制度、於 1992 年通過的《處方藥使用者付費法》（Prescription Drug User Fee Act）法案期限將在下個月到期，FDA 有機會調整制度程序，在藥物療效、患者需求、公司營利之間尋求更妥善的平衡。
替代療效指標的臨床可信度？
在 FDA 允許使用替代指標（surragate endpoints）作為療效評估的情況下，臨床試驗執行時間縮短，有助加速藥物批准流程。當主要指標（primary endpoint）無法直接評估時，替代指標也是被廣為接受的評估重點。但替代指標的功能是用於預測臨床效益，不能直接取代主要指標。FDA 針對不同疾病列出替代指標項目，例如，近年知名的阿茲海默症（Alzheimer’s disease）單株抗體藥物的加速核准，即以「可清除 β-類澱粉斑塊（β-amyloid plaques）」為替代指標通過。
但以替代指標評估也面臨不少批評，反對者認為，替代指標的合理性和臨床代表性不一定能取代主要療效指標，所以必須審慎考量。由一些已獲得加速審查資格的生技藥廠研發策略也可以看出，他們傾向規避用以往傳統試驗的嚴謹標準，而用替代指標先行上市，這可能使得已核准藥物事後面對要撤回上市資格的下場。
特別針對癌症藥物方面，一項於 2019 年發佈在 JAMA Intern Med 研究統計 1992-2007 年間美國 FDA 批准的 93 種癌症用藥，在批准後的上市後驗證性試驗（confirmatory trial）有 20% 採用與批准前相同的替代指標，21% 則採用不同的替代指標，也有藥品在上市後驗證試驗的主要療效指標未達標情況下仍獲得完全批准的。
站在核准與撤回的邊緣線上
一旦藥物通過加速核准資格，FDA 就會要求研發公司儘速完成上市後驗證性試驗，以證明產品的有效性。不過，「及時」概念是相對的，一些公司在批准後立即展開驗證試驗。但也有些公司的「及時」延宕了 10 多年，例如輝瑞（Pfizer）的 Celebrex 早在 1999 年獲得加速批准用於家族性結直腸瘜肉綜合症（Familial Adenomatous Polyposis, FAP），但在 FDA 要求其撤出市場之前，Celebrex 在沒有補充驗證試驗的情況下，順利販售了超過 10 年。
另一個備受矚目的例子是預防孕婦早產的藥物 Makena，該藥物於 2011 年獲得加速批准，但直到 2020 年其研發公司 AMAG Pharmaceuticals 才提出驗證試驗結果。結果顯示並沒有優於安慰劑的益處。美國 FDA 下的藥品審評暨研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER） 於當年（2020）便下令下架 Makena，不僅如此，AMAG Pharmaceuticals 現在也面臨先前服用 Makena 的孕婦早產訴訟案。
對那些加速核准的、事後驗證試驗顯示負面結果的公司而言，事實上，美國 FDA 也很少強制行使撤回該藥物的權力。一項 2021 年 British Medical Journal 分析研究指出，有三分之一獲得 FDA 加速批准的抗癌藥物，儘管在其驗證試驗證實沒有顯著臨床效益，在這些藥品中 FDA 事後只撤銷 1 張藥證，另外 11 種藥物由該公司主動撤回，並有 6 種藥物仍持續在市場上流通販售。
創造雙贏 / 雙輸局面？
不過對藥廠來說，加速核准也不全然帶來好處，因為執行上市後驗證試驗耗費成本與藥品長遠的經濟效益不成正比。研究數據顯示，2012-2018 年間通過加速核准的 16 種藥物中，完整執行驗證試驗、且結果正向的藥品藥價僅上漲 0.65%；反觀結果負面的驗證試驗藥物價格卻沒有受影響。也就是說，目前制度對於公司而言沒有強烈動機誘使其執行驗證試驗、投資報酬率低，且 FDA 對於要求驗證試驗的態度也不強硬。
除了生技藥廠在快速取得上市資格後欠缺執行試驗補件的動機，加速審查系統也存在其他缺陷有待改善，例如，撤銷資格制度執行不完全、或者仍無替代指標以外其他更適合的評估項目。加速審查制度使許多危及生命的急迫患者擁有新的治療可能，但也不可否認，也有藥廠從仍不健全的體制中獲利。未來加速審查制度持續朝提升療效品質與安全性，以及確保公平監管機制都是值得努力的方向。
延伸閱讀：重啟癌症登月計畫，FDA 公告癌症臨床試驗新指南參考資料：
1. https://www.fda.gov/drugs/development-resources/table-surrogate-endpoints-were-basis-drug-approval-or-licensure
2. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval
3. https://www.amagpharma.com/news/amag-pharmaceuticals-provides-update-on-fdas-proposal-regarding-makena-hydroxyprogesterone-caproate-injection/
4. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/cder-proposes-withdrawal-approval-makena
5. https://www.healthaffairs.org/doi/10.1377/hlthaff.2022.00119
6. https://www.bmj.com/company/newsroom/investigation-finds-nearly-half-of-drugs-granted-fda-fast-track-approval-lack-proven-clinical-benefit/#:~:text=For%20example%2C%20Celecoxib%20(Celebrex),this%20indication%20due%20to%20the
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