肌肉浸潤性膀胱癌 (Muscle-invasive bladder cancer, MIBC) 是一種侵襲性強且預後不良的疾病。雖然免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs) 在治療 MIBC 方面取得了一些進展，但仍有相當一部分患者對此類療法產生抗藥性。最新的研究揭示了中性球 (Neutrophils) 和缺氧細胞外基質 (Hypoxic extracellular matrix, ECM) 在 MIBC 免疫療法抗藥性中所扮演的關鍵角色，為開發更有效的治療策略提供了新的方向。

MIBC 免疫療法的挑戰與現狀

免疫檢查點抑制劑，例如抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體，通過阻斷癌細胞逃避免疫系統的機制，重新激活 T 細胞的抗腫瘤活性。然而，只有少數 MIBC 患者能從 ICI 治療中獲益。這促使研究人員深入探討腫瘤微環境 (Tumor microenvironment, TME) 中影響免疫反應的因素。

腫瘤微環境是一個複雜的生態系統，包含癌細胞、免疫細胞、血管、細胞外基質以及各種細胞因子和趨化因子。腫瘤微環境中的各種因素，例如免疫抑制細胞的存在、血管異常以及缺氧等，都可能影響免疫療法的療效。

中性球在 MIBC 免疫抑制中的作用

中性球是免疫系統中數量最多的白血球，通常被認為是抵抗感染的第一道防線。然而，在腫瘤微環境中，中性球的功能卻可能發生轉變，促進腫瘤生長和轉移，並抑制抗腫瘤免疫反應。

研究表明，在 MIBC 腫瘤微環境中，存在大量浸潤的中性球。這些中性球可以通過多種機制抑制 T 細胞的活性，從而導致免疫療法抗藥性：

釋放免疫抑制分子：

中性球可以釋放精氨酸酶 1 (Arginase-1) 和活性氧 (Reactive oxygen species, ROS) 等免疫抑制分子，抑制 T 細胞的增殖和功能。精氨酸酶 1 通過消耗精氨酸來剝奪 T 細胞的營養，而 ROS 則可以損害 T 細胞的 DNA 和蛋白質。

招募其他免疫抑制細胞：

中性球可以分泌趨化因子，例如 CCL2 和 CXCL8，招募其他免疫抑制細胞，例如髓源抑制細胞 (Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 和調節性 T 細胞 (Regulatory T cells, Tregs) 到腫瘤微環境中。這些細胞進一步抑制 T 細胞的活性，形成免疫抑制的微環境。

促進血管生成：

中性球可以分泌血管內皮生長因子 (Vascular endothelial growth factor, VEGF)，促進腫瘤血管生成。異常的腫瘤血管不僅為腫瘤細胞提供營養和氧氣，還會阻礙免疫細胞的浸潤，進一步削弱免疫反應。

缺氧細胞外基質對免疫療法的影響

腫瘤快速生長導致氧氣供應不足，形成腫瘤缺氧。缺氧不僅促進腫瘤細胞的惡性轉化，還會影響腫瘤微環境中的免疫反應。缺氧會誘導細胞外基質的重塑，形成缺氧細胞外基質。

缺氧細胞外基質對免疫療法的影響主要體現在以下幾個方面：

物理屏障：

缺氧細胞外基質可以形成物理屏障，阻礙免疫細胞的浸潤。致密的細胞外基質限制了 T 細胞進入腫瘤組織，使其無法有效殺傷癌細胞。

免疫抑制信號：

缺氧細胞外基質可以激活腫瘤細胞和免疫細胞上的缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factor, HIF)，促進免疫抑制分子的表達。例如，HIF-1α 可以誘導 PD-L1 的表達，使癌細胞逃避免疫系統的攻擊。

影響免疫細胞功能：

缺氧可以直接影響免疫細胞的功能。例如，缺氧可以抑制 T 細胞的增殖和細胞毒性，同時促進 MDSCs 的分化和功能。

中性球與缺氧細胞外基質的協同作用

研究表明，中性球和缺氧細胞外基質在 MIBC 免疫療法抗藥性中存在協同作用。缺氧可以促進中性球的浸潤和活化，而中性球則可以進一步加劇腫瘤缺氧和細胞外基質的重塑。

具體來說，缺氧可以通過以下機制促進中性球的浸潤：

誘導趨化因子表達：

缺氧可以誘導腫瘤細胞和間質細胞表達趨化因子，例如 CXCL12，吸引中性球進入腫瘤微環境。

增加黏附分子表達：

缺氧可以增加血管內皮細胞上的黏附分子表達，促進中性球與內皮細胞的黏附和跨內皮遷移。

而中性球則可以通過以下機制加劇腫瘤缺氧和細胞外基質的重塑：

釋放血管生成因子：

中性球可以釋放 VEGF 等血管生成因子，促進腫瘤血管生成。異常的腫瘤血管不僅會導致氧氣供應不足，還會增加血管滲漏，加劇腫瘤缺氧。

分泌基質金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs)：

中性球可以分泌 MMPs，降解細胞外基質，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。MMPs 的降解作用也會改變細胞外基質的結構和組成，影響免疫細胞的浸潤。

針對中性球和缺氧細胞外基質的治療策略

針對中性球和缺氧細胞外基質的治療策略有望提高 MIBC 免疫療法的療效。目前，正在研究的策略包括：

抑制中性球浸潤：

通過阻斷趨化因子受體或黏附分子，抑制中性球向腫瘤微環境的浸潤。例如，可以使用 CXCR2 拮抗劑來阻斷 CXCL8 的作用，減少中性球的招募。

抑制中性球活性：

通過抑制中性球的活性，減少其釋放的免疫抑制分子和血管生成因子。例如，可以使用精氨酸酶抑制劑來抑制精氨酸酶 1 的活性，恢復 T 細胞的功能。

改善腫瘤缺氧：

通過改善腫瘤血管功能或增加氧氣供應，緩解腫瘤缺氧。例如，可以使用抗血管生成藥物來改善腫瘤血管的結構和功能，增加氧氣的供應。

重塑細胞外基質：

通過抑制 MMPs 的活性或促進細胞外基質的降解，重塑細胞外基質，改善免疫細胞的浸潤。例如，可以使用 MMP 抑制劑來抑制 MMPs 的活性，減少細胞外基質的降解。

總結與研判

中性球和缺氧細胞外基質在 MIBC 免疫療法抗藥性中扮演著重要的角色。中性球通過釋放免疫抑制分子、招募其他免疫抑制細胞和促進血管生成等機制抑制 T 細胞的活性，而缺氧細胞外基質則通過形成物理屏障、誘導免疫抑制信號和影響免疫細胞功能等機制阻礙免疫反應。中性球和缺氧細胞外基質之間存在協同作用，共同促進 MIBC 的免疫逃逸。

針對中性球和缺氧細胞外基質的治療策略有望提高 MIBC 免疫療法的療效。然而，目前的研究仍處於早期階段，需要更多的臨床試驗來驗證這些策略的有效性和安全性。未來的研究方向包括：

開發更精準的靶向藥物：

開發更精準的靶向藥物，選擇性地抑制腫瘤微環境中的中性球和缺氧細胞外基質，減少對正常組織的損傷。

聯合免疫療法：

將靶向中性球和缺氧細胞外基質的治療策略與免疫檢查點抑制劑聯合使用，提高免疫療法的療效。

開發新的生物標記物：

開發新的生物標記物，用於預測 MIBC 患者對免疫療法的反應，指導個體化治療。

總而言之，深入了解中性球和缺氧細胞外基質在 MIBC 免疫療法抗藥性中的作用機制，並開發針對性的治療策略，將有助於提高 MIBC 患者的生存率和生活質量。雖然目前的研究還面臨許多挑戰，但隨著研究的深入，我們有理由相信，在不久的將來，我們將能夠克服 MIBC 免疫療法抗藥性的難題，為患者帶來新的希望。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: November 14, 2025