肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是全球最常見的癌症之一，也是癌症相關死亡的主要原因。多激酶抑制劑 (Multi-kinase inhibitors, MKIs) 如索拉非尼 (Sorafenib) 和樂伐替尼 (Lenvatinib) 等，已成為晚期肝癌患者的一線治療選擇。然而，患者在使用 MKIs 後經常出現抗藥性，導致治療失敗，嚴重影響預後。因此，克服 MKI 抗藥性是肝癌研究領域的一個重要挑戰。
MKI 抗藥性的機制
MKI 抗藥性的產生機制複雜且多樣，涉及多個層面。其中，腫瘤細胞內部的訊號傳導路徑改變是關鍵因素之一。例如，在長期使用索拉非尼後，腫瘤細胞可能激活旁路訊號通路，如MET通路或PI3K/AKT/mTOR通路，以繞過被抑制的激酶，維持細胞的增殖和存活。此外，腫瘤微環境的改變也扮演重要角色。缺氧、免疫抑制和血管生成異常等因素，都可能促進腫瘤細胞對 MKIs 產生抗藥性。
研究顯示，腫瘤幹細胞 (Cancer stem cells, CSCs) 在 MKI 抗藥性中也發揮作用。CSCs 具有自我更新和分化的能力，對傳統化療和靶向治療具有較高的抵抗力。MKI 治療可能選擇性地富集 CSCs，導致腫瘤復發和進展。
克服 MKI 抗藥性的策略
針對 MKI 抗藥性的複雜機制，研究人員正在探索多種策略以克服這一難題。
聯合治療
聯合治療是目前最有前景的策略之一。將 MKIs 與其他靶向藥物或免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs) 聯合使用，可以同時作用於多個靶點，增強抗腫瘤效果。例如，樂伐替尼聯合帕博利珠單抗 (Pembrolizumab) 已被批准用於治療晚期肝癌，臨床試驗顯示，該聯合方案顯著提高了患者的總生存期 (Overall survival, OS) 和無進展生存期 (Progression-free survival, PFS)。
針對旁路訊號通路的抑制劑
針對被激活的旁路訊號通路，開發相應的抑制劑也是一種有效的策略。例如，MET抑制劑卡博替尼 (Cabozantinib) 已被批准用於索拉非尼治療失敗後的肝癌患者。此外，PI3K/AKT/mTOR抑制劑也在臨床試驗中顯示出一定的療效。
免疫治療
免疫治療通過激活患者自身的免疫系統來攻擊腫瘤細胞，具有持久的抗腫瘤效果。ICIs 如PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體，已在肝癌治療中取得顯著進展。研究顯示，ICIs 可以逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制狀態，增強免疫細胞的活性，從而克服 MKI 抗藥性。
溶瘤病毒療法
溶瘤病毒 (Oncolytic viruses) 是一種新型的免疫治療方法，通過選擇性地感染和殺傷腫瘤細胞，同時激活機體的抗腫瘤免疫反應。研究顯示，溶瘤病毒可以克服 MKI 抗藥性，並增強免疫檢查點抑制劑的療效。
針對腫瘤幹細胞的治療
針對 CSCs 的治療策略包括：
抑制 CSCs 的自我更新能力，誘導 CSCs 分化，以及增強 CSCs 對化療和靶向治療的敏感性。目前，一些針對 CSCs 標誌物的抗體和抑制劑正在臨床試驗中進行評估。
總結與研判
MKI 抗藥性是肝癌治療中的一個重大挑戰。雖然目前已經取得了一些進展，但仍有許多問題需要解決。未來的研究方向包括：
深入了解 MKI 抗藥性的分子機制，開發更有效的聯合治療方案，以及探索新的治療靶點和策略。隨著研究的深入，我們有理由相信，在不久的將來，我們將能夠更好地克服 MKI 抗藥性，提高肝癌患者的生存率和生活質量。 此外，精準醫療的概念也將在克服 MKI 抗藥性中發揮重要作用。通過對患者的基因組、轉錄組和蛋白組進行分析，可以更好地了解其腫瘤的特點，從而選擇最適合的治療方案。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: January 27, 2026