導言：分子膠的新興應用

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）佔據了超過 80% 的病例。儘管在治療方面取得了進展，但對於攜帶特定基因突變（如 KRAS 突變）的 NSCLC 患者來說，預後仍然較差，治療選擇也相當有限。近年來，一種名為「分子膠」（Molecular Glue）的新型小分子藥物，正逐漸嶄露頭角，為癌症治療帶來了新的希望。分子膠通過劫持細胞自身的降解機制，移除有害或「不可成藥」的蛋白質，為治療癌症開闢了新的途徑。

分子膠的作用機制

分子膠是一種小分子，它能與 E3 泛素連接酶結合，形成三元複合物，將目標蛋白帶到 E3 連接酶附近，促使泛素轉移到目標蛋白的賴氨酸殘基上，進而啟動蛋白酶體途徑，將目標蛋白降解。與雙功能 PROTACs（蛋白水解靶向嵌合體）不同，分子膠是單價結合劑，它們通過重塑 E3 連接酶的表面，穩定新的蛋白質-蛋白質相互作用。

以 Cereblon (CRBN) 系統為例，沙利度胺類的戊二醯亞胺支架錨定在 CRBN 的疏水性三色氨酸口袋中，戊二醯亞胺的羰基和醯胺形成關鍵的氫鍵。鄰苯二甲醯環上的取代基決定了哪些新底物會被募集。

分子膠在 KRAS 突變 NSCLC 中的應用

KRAS 基因在細胞生長和分裂中起著關鍵作用，但在約 30% 的 NSCLC 病例中發生突變，導致患者生存期縮短，並對現有療法產生抗藥性。目前 FDA 批准的藥物，如 adagrasib 和 trametinib，雖然可以靶向 KRAS，但在一段時間後，腫瘤細胞往往會產生抗藥性。

為了應對這一挑戰，密西根大學的研究人員發現，adagrasib 和 trametinib 會破壞 KRAS 突變 NSCLC 細胞系中 PP2A 複合物的穩定性，這可能是導致抗藥性產生的一個原因。PP2A 是一種蛋白磷酸酶，已知能抑制肺癌的發展。PP2A 由三個蛋白質組成，必須正確組裝才能發揮作用。肺癌、前列腺癌和肝癌中常觀察到這種組裝的破壞，促使研究人員研究穩定該複合物是否可以抑制腫瘤生長。

研究團隊開發了一種新型分子膠 RPT04402，旨在穩定 PP2A。當將 RPT04402 加入治療方案時，PP2A 的功能得以恢復，並觸發了癌細胞的死亡。在小鼠模型中，這種組合不僅縮小了腫瘤，還延遲了抗藥性的產生，將治療效果延長至 150 天以上。

RPT04402 的作用機制與臨床潛力

RPT04402 是一種 PP2A 分子膠，可選擇性地穩定 PP2A-B56α 異三聚體。在商業細胞系和患者來源的模型中，將 RPT04402 與 RAS/MAPK 抑制劑聯合使用，可減緩細胞增殖並增強細胞凋亡。在小鼠異種移植模型中，這種組合誘導了腫瘤消退，延長了中位生存期，並延遲了治療抗性的發生。這些發現強調，促進 PP2A 穩定和 RAS/MAPK 抑制，是一種有希望的治療策略，可以改善轉移性 KRAS 突變 NSCLC 的治療效果，並克服抗藥性。

分子膠的治療前景

除了 KRAS 突變 NSCLC，分子膠在其他疾病的治療中也顯示出巨大的潛力。例如，針對 STAT3 和 MYC 等「不可成藥」靶點的分子膠正在開發中，有望在實體瘤和血液癌症中發揮作用。此外，分子膠還被探索用於治療神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，以及免疫系統疾病。

面臨的挑戰與未來方向

儘管分子膠具有廣闊的應用前景，但也面臨著一些挑戰。其中一個主要挑戰是脫靶降解和選擇性不足的風險，因為非選擇性靶標配體可以募集多個同源物。為了解決這個問題，研究人員正在探索兩種工程手段：

1. E3 連接酶的選擇： 選擇不同的 E3 連接酶（例如，RNF114 與 CRBN 或 VHL），可以偏向性地降解 BCR-ABL 融合蛋白，而不是細胞 Abelson 酪氨酸激酶 (c-ABL)。

2. 配體工程：

通過結構生物學、冷凍電鏡和 AI 驅動的配體設計，擴展傳統支架之外的膠狀化學型，並優化種子聚焦庫，以進一步優化。

此外，研究人員還在努力提高分子膠的腦穿透能力，並開發克服抗藥性的策略，以實現在癌症、神經病學和免疫學領域的持久降解效果。

結論與研判

分子膠作為一種新興的治療策略，通過重定向內源性品質控制途徑，實現精準治療。它們通過重塑 E3 介面以募集疾病驅動因素，催化泛素化並通過 UPS 進行清除，從而實現超出佔有率限制的催化性敲低。與 PROTAC 相比，分子膠結構緊湊，口服生物利用度高，並且能夠與缺乏深口袋的蛋白質結合。

儘管分子膠的開發和應用仍面臨一些挑戰，但隨著結構生物學、冷凍電鏡和 AI 驅動的配體設計的進步，其治療範圍正在迅速擴大，選擇性也在不斷提高。分子膠有望成為下一代小分子藥物，為癌症和其他疾病的治療帶來革命性的變革。

總體而言，分子膠在 KRAS 突變 NSCLC 治療中的應用，為克服抗藥性提供了一種新的策略。通過穩定 PP2A 複合物，RPT04402 有望恢復腫瘤抑制功能，並增強現有療法的療效。然而，需要注意的是，這種組合療法可能並非對所有 NSCLC 病例都有效，其有效性可能僅限於 KRAS 突變的病例。未來的臨床試驗將有助於評估 RPT04402 在 KRAS 突變 NSCLC 患者中的安全性和有效性，並探索其在其他癌症類型中的應用潛力。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 17, 2025