遺傳性視網膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRDs）是一類由基因突變引起的視網膜功能障礙疾病，常導致進行性視力喪失，甚至完全失明。針對這類疾病，基因治療一直是研究的熱點。近日，一項發表在頂尖期刊上的研究顯示，利用腺相關病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）遞送工程化抑制性轉運核糖核酸（suppressor tRNA, sup-tRNA）成功恢復了攜帶無義突變（nonsense mutation）的小鼠的視力，為治療此類遺傳性視網膜疾病帶來了新的希望。

無義突變與遺傳性視網膜疾病

無義突變是指DNA序列中出現終止密碼子（例如UAG、UAA、UGA），導致蛋白質合成提前終止，產生截短的、通常無功能的蛋白質。在許多遺傳性疾病中，無義突變是常見的致病原因之一。在遺傳性視網膜疾病中，許多基因的無義突變會導致視網膜細胞，尤其是感光細胞的功能喪失，進而導致視力下降。

傳統的基因治療策略通常是將完整且功能正常的基因拷貝遞送到患者細胞中，以替代或補充缺陷基因的功能。然而，對於無義突變而言，這種策略並不能直接修復突變本身。因此，研究人員開始探索其他方法，例如利用抑制性tRNA來“讀通”終止密碼子，使蛋白質合成能夠繼續進行，產生完整的功能性蛋白質。

工程化抑制性tRNA：一種新的治療策略

抑制性tRNA是一種特殊的tRNA分子，它能夠識別終止密碼子，並將一個特定的氨基酸插入到正在合成的蛋白質鏈中，從而“抑制”終止信號，使蛋白質合成能夠繼續進行。然而，天然的抑制性tRNA效率通常較低，且可能引起脫靶效應，影響正常的基因表達。

為了克服這些問題，研究人員開發了工程化的抑制性tRNA。這些工程化的tRNA經過改造，具有更高的抑制效率和更低的脫靶效應。在這項最新的研究中，研究人員設計了一種針對UAG終止密碼子的工程化抑制性tRNA，並將其包裝在AAV病毒載體中，以便將其遞送到小鼠的視網膜細胞中。

AAV遞送sup-tRNA恢復小鼠視力

研究人員選擇了一種攜帶Rho基因無義突變的小鼠模型。Rho基因編碼視紫紅質（rhodopsin），視紫紅質是感光細胞中負責光信號轉導的關鍵蛋白質。Rho基因的無義突變會導致視紫紅質的合成受阻，進而導致感光細胞功能障礙和視力喪失。

研究人員將攜帶工程化抑制性tRNA的AAV病毒載體注射到小鼠的視網膜下腔。實驗結果顯示，AAV成功地將抑制性tRNA遞送到了視網膜細胞中，並且抑制性tRNA能夠有效地“讀通”Rho基因中的無義突變，使視紫紅質的合成得以恢復。

更重要的是，研究人員發現，接受治療的小鼠的視力得到了顯著的改善。通過視網膜電圖（Electroretinogram, ERG）檢測，研究人員發現，接受治療的小鼠的感光細胞對光刺激的反應能力明顯提高。此外，通過視覺行為測試，研究人員也觀察到，接受治療的小鼠在視覺空間辨別能力方面表現更好。

具體數據顯示，與未接受治療的對照組小鼠相比，接受AAV-sup-tRNA治療的小鼠的ERG a波和b波振幅顯著增加，表明感光細胞和雙極細胞的功能得到了恢復。在視覺行為測試中，接受治療的小鼠在迷宮中尋找目標的能力明顯提高，表明其視覺空間辨別能力得到了改善。

安全性評估

除了有效性之外，安全性也是基因治療的重要考量因素。在這項研究中，研究人員對接受AAV-sup-tRNA治療的小鼠進行了全面的安全性評估。結果顯示，AAV-sup-tRNA治療沒有引起明顯的毒副作用，也沒有觀察到免疫反應。研究人員通過組織病理學檢查發現，接受治療的小鼠的視網膜組織結構正常，沒有出現炎症或其他病理變化。此外，研究人員還檢測了小鼠的血液和器官，沒有發現任何與治療相關的異常指標。

臨床轉化的潛力與挑戰

這項研究的成功為治療由無義突變引起的遺傳性視網膜疾病帶來了新的希望。AAV-sup-tRNA治療策略具有以下優勢：

廣譜性：

該策略不依賴於特定的基因突變，只要疾病是由無義突變引起的，就有可能適用。

高效性：

工程化的抑制性tRNA具有很高的抑制效率，能夠有效地恢復蛋白質的合成。

安全性：

AAV病毒載體具有良好的安全性，且工程化的抑制性tRNA經過改造，脫靶效應較低。

然而，將AAV-sup-tRNA治療策略轉化為臨床應用仍然面臨一些挑戰：

遞送效率：

如何提高AAV病毒載體在人體視網膜中的遞送效率仍然是一個重要的問題。

免疫反應：

雖然在小鼠實驗中沒有觀察到明顯的免疫反應，但在人體中是否會引起免疫反應仍然需要進一步研究。

長期效果：

AAV-sup-tRNA治療的長期效果如何，是否需要重複給藥，這些問題都需要進一步研究。

脫靶效應：

儘管工程化的抑制性tRNA經過改造，脫靶效應較低，但仍然需要進行嚴格的評估，以確保其安全性。

結論與研判

總體而言，這項研究為治療由無義突變引起的遺傳性視網膜疾病提供了一個有前景的策略。AAV遞送工程化抑制性tRNA成功恢復了攜帶Rho基因無義突變的小鼠的視力，並且沒有觀察到明顯的毒副作用。這項研究的成功為將該策略轉化為臨床應用奠定了基礎。

儘管如此，我們也必須清醒地認識到，從實驗室到臨床應用仍然存在許多挑戰。例如，需要進一步優化AAV病毒載體的遞送效率，評估在人體中是否會引起免疫反應，以及研究治療的長期效果。此外，還需要進行嚴格的脫靶效應評估，以確保治療的安全性。

儘管存在挑戰，但我們對AAV-sup-tRNA治療策略的未來充滿信心。隨著基因治療技術的不斷發展，我們相信，在不久的將來，這種策略將能夠為患有遺傳性視網膜疾病的患者帶來光明。未來的研究方向可以集中在開發更高效、更安全的AAV病毒載體，以及設計更精確、更具特異性的工程化抑制性tRNA。此外，還可以探索將AAV-sup-tRNA治療與其他治療方法相結合，以提高治療效果。例如，可以將AAV-sup-tRNA治療與基因編輯技術相結合，以實現對無義突變的精確修復。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 17, 2025