針對KRASG12C突變癌症的治療，科學家們正積極探索結合標靶藥物與免疫療法的策略。近期，一項發表於《自然通訊》（Nature Communications）的研究，揭示了一種創新抗體工程技術，能有效穩定藥物修飾的KRASG12C新抗原，進而實現更具選擇性和效力的跨HLA免疫治療。這項研究不僅深化了我們對KRASG12C突變癌症免疫機制的理解，也為克服藥物抗性提供了新的方向。
KRASG12C抑制劑的挑戰與新契機
KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）是一種重要的細胞信號傳導蛋白，其G12C位置的突變常見於多種癌症，包括肺癌、大腸癌和胰臟癌。KRASG12C抑制劑，如sotorasib和divarasib，已在臨床上顯示出初步療效，但患者往往會產生抗藥性，導致治療效果不持久。
研究發現，這些共價抑制劑與KRASG12C蛋白結合後，會形成一種修飾後的蛋白，並以MHC（主要組織相容性複合體）限制的半抗原-胜肽（p*MHC）形式呈現在癌細胞表面。這種p*MHC被視為一種合成新抗原，為結合標靶治療與免疫療法提供了機會。然而，這些新抗原的數量通常很低，難以有效激發免疫反應。
工程抗體穩定新抗原：AETX-R114與AETX-R302
為了克服新抗原數量不足的挑戰，研究團隊開發了兩種工程抗體：
AETX-R114和AETX-R302。
AETX-R114：
這是一種雙特異性抗體，對MHC限制的sotorasib修飾KRASG12C胜肽具有極高的親和力（picomolar級別），這些胜肽由屬於HLA-A3超型的三個等位基因呈現。研究顯示，AETX-R114能顯著延長p*MHC的半衰期，從而增加其在細胞表面的數量，進而在體外和體內實驗中實現對抗藥性癌細胞的選擇性且有效的殺傷。
AETX-R302：
為了擴大合成新抗原的治療潛力，研究團隊進一步開發了AETX-R302，它可以識別由HLA-A2和HLA-A3超型等位基因呈現的divarasib修飾KRASG12C胜肽。透過低溫電子顯微鏡（Cryo-EM）結構分析，研究人員揭示了其打破HLA超型限制的分子機制。
免疫胜肽組學（Immunopeptidomics）的應用
研究團隊利用免疫胜肽組學技術，直接鑑定並定量了這些合成新抗原。這項技術能夠分析MHC分子呈現的胜肽，從而確定哪些胜肽可以作為免疫治療的靶點。透過質譜分析，研究人員能夠精確測量這些新抗原的數量，並評估工程抗體對其穩定性的影響。
跨HLA免疫治療的潛力
HLA（人類白血球抗原）是人類MHC的等位基因，具有高度多樣性。針對特定HLA等位基因設計的免疫療法可能僅對一部分患者有效。AETX-R302能夠識別由HLA-A2和HLA-A3超型呈現的新抗原，這兩種超型覆蓋了美國人口的39%和66%。這意味著，基於AETX-R302的免疫療法可能適用於更廣泛的患者群體。
研究結論與未來展望
這項研究表明，工程抗體可以將合成新抗原轉化為可操作的、針對特定癌症的免疫治療靶點。透過穩定藥物修飾的KRASG12C新抗原，這些抗體能夠增強MHC的呈現，並引發強效、選擇性的T細胞介導的細胞毒性，且具有跨HLA超型的潛力。
研究人員認為，這項研究不僅擴展了合成新抗原的治療應用，也為結合共價抑制劑與T細胞銜接器（TCEs）以克服KRASG12C突變癌症的藥物抗性提供了理論基礎。未來，研究團隊將進一步探索這些工程抗體在臨床上的應用，並評估其與其他免疫療法聯合使用的效果。
整體總結與研判
這項研究為KRASG12C突變癌症的免疫治療開闢了新的途徑。透過工程抗體穩定藥物修飾的新抗原，研究人員成功提高了免疫療法的選擇性和效力，並擴大了其適用範圍。雖然目前的研究主要集中在體外和體內實驗，但這些成果為未來的臨床試驗奠定了堅實的基礎。
然而，值得注意的是，免疫治療的複雜性意味著仍有許多挑戰需要克服。例如，腫瘤微環境中的免疫抑制機制、T細胞的耗竭以及潛在的自身免疫反應等，都可能影響治療效果。因此，未來的研究需要更深入地了解這些因素，並開發相應的策略來優化免疫治療的效果。
總體而言，這項研究代表了KRASG12C突變癌症免疫治療領域的一項重要進展。隨著對新抗原的更深入了解和工程抗體技術的不斷發展，我們有理由相信，針對KRASG12C突變癌症的免疫治療將在未來取得更大的突破。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 17, 2025