玫瑰斑（Rosacea）是一種以神經血管不穩定與先天免疫失調為特徵的慢性發炎性皮膚疾病。儘管醫學界已逐漸意識到肥大細胞（Mast cell）活化在該疾病病理機制中的核心地位，但神經胜肽訊號如何連結至肥大細胞介導的發炎反應，其具體機制仍未完全釐清。近期一項研究針對降鈣素基因相關胜肽（Calcitonin gene-related peptide, CGRP）在玫瑰斑中的角色進行深入探討，旨在揭示其如何透過特定訊號路徑促進發炎，為臨床治療提供新的科學依據。
研究團隊透過生物資訊分析 GSE65914 數據集，針對玫瑰斑相關的分子路徑與肥大細胞特徵進行表徵。分析結果顯示，玫瑰斑病灶中存在顯著的免疫發炎路徑富集，特別是 JAK-STAT 訊號傳導路徑與肥大細胞相關特徵。臨床數據方面，研究人員對玫瑰斑患者與健康對照組的血清及皮膚樣本進行分析，發現患者血清中的 CGRP 水準顯著升高，且該數值與患者臉部潮紅及紅斑的嚴重程度呈現正相關。
在病灶皮膚的組織學檢查中，研究人員觀察到 CGRP 表現量增加，且在真皮層的 CD117+ 肥大細胞中，降鈣素受體樣受體（Calcitonin receptor-like receptor, CALCRL）、受體活性修飾蛋白 1（Receptor activity-modifying protein 1, RAMP1）、磷酸化 JAK3（Phosphorylated JAK3）以及磷酸化 STAT1（Phosphorylated STAT1）的定位表現均有增強。這些發現證實了 CGRP 與肥大細胞在玫瑰斑發炎環境中的緊密關聯，為後續探討分子訊號傳導機制奠定了基礎。
CGRP 驅動的細胞內訊號傳導機制
為了進一步釐清分子機制，研究團隊在 LUVA 細胞（一種人類肥大細胞株）中進行實驗，探討 CGRP 如何誘導肥大細胞活化。實驗數據顯示，CGRP 能有效上調 CALCRL 與 RAMP1 的表現，進而活化 JAK3-STAT1 訊號路徑，並促進肥大細胞脫顆粒（Degranulation）、組織胺（Histamine）釋放以及發炎介質的產生。透過分子對接（Molecular docking）與相互免疫共沉澱（Reciprocal co-immunoprecipitation）技術，研究證實了 CALCRL 與 JAK3 之間存在潛在的關聯性。
值得注意的是，研究人員發現此過程並非主要由傳統的 Gαs-cAMP-PKA 路徑所介導，因為調節該路徑並未消除 CGRP 誘導的 JAK3-STAT1 磷酸化。此外，使用瑞美吉泮（Rimegepant）或利特昔替尼（Ritlecitinib）進行藥理學干預，能有效減弱 CGRP 誘導的 JAK3-STAT1 活化及肥大細胞反應。這些實驗結果明確指出，CGRP 透過 CALCRL/RAMP1 連結 JAK3-STAT1 的訊號軸，在肥大細胞介導的發炎放大過程中扮演關鍵角色。
臨床治療策略的新潛力
在動物實驗模型中，研究團隊利用 LL37 誘導的玫瑰斑樣小鼠模型，進一步驗證了上述機制的臨床意義。實驗結果顯示，透過 ACK2 介導的肥大細胞系耗竭，能有效減輕由 CGRP 驅動的玫瑰斑樣發炎惡化。同時，使用瑞美吉泮或利特昔替尼進行藥理學阻斷，亦能顯著緩解小鼠的發炎變化，並降低 JAK3-STAT1 的活化程度及肥大細胞的相關反應。這些體內實驗數據與體外細胞研究結果高度一致，強化了該訊號軸在疾病進程中的重要性。
總結而言，這項研究成功識別出一條與 CGRP 相關的玫瑰斑神經免疫路徑，即透過 CALCRL/RAMP1 連結的 JAK3-STAT1 訊號傳導，促進肥大細胞介導的發炎反應。研究團隊指出，針對 CGRP-CALCRL/RAMP1-JAK3-STAT1 軸進行標靶治療，或許能為神經血管主導型或治療難治型的玫瑰斑患者，提供一種基於疾病機制的創新治療策略。這項發現不僅深化了對玫瑰斑病理生理學的理解，也為未來開發精準醫療藥物開闢了新的研究方向。
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原始資料來源: GO-AI-6號機
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