近年來，反義寡核苷酸 (Antisense Oligonucleotides, ASOs) 療法在治療多種疾病方面展現出巨大潛力。然而，一項新的研究揭示，常用的硫代磷酸 (Phosphorothioate, PS) 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DNA 損傷修復反應 (DNA Damage Response, DDR)，引發人們對其安全性的擔憂。
硫代磷酸修飾ASOs的廣泛應用與潛在風險
ASOs 是一類短鏈的單股 DNA 或 RNA 分子，通過與特定的 mRNA 結合，阻斷蛋白質的合成，從而達到治療疾病的目的。為了提高 ASOs 的穩定性和生物利用度，研究人員通常會對其進行化學修飾，其中硫代磷酸修飾是最常見的一種。PS 修飾是指將 DNA 或 RNA 骨架中的磷酸二酯鍵中的一個氧原子替換為硫原子。這種修飾可以顯著提高 ASOs 的抗核酸酶降解能力，延長其在體內的半衰期，使其更容易到達靶組織並發揮作用。
然而，新的研究表明，PS 修飾的 ASOs 可能會對細胞的 DNA 損傷修復機制產生負面影響。DNA 損傷是細胞生存的重大威脅，DDR 是一套複雜的信號通路，旨在檢測、修復 DNA 損傷，並維持基因組的穩定性。如果 DDR 功能受損，細胞可能會積累更多的 DNA 突變，增加罹患癌症的風險。
研究揭示PS-ASOs對DDR的干擾
多項研究表明，PS-ASOs 可以通過多種機制干擾 DDR。首先，PS-ASOs 可以直接與 DNA 結合，形成 DNA-ASO 複合物，從而阻礙 DNA 修復酶的接近和作用。其次，PS-ASOs 可以激活細胞內的應激反應，導致 DDR 通路中的關鍵蛋白表達水平下降。第三，PS-ASOs 可以干擾細胞週期調控，使得受損的細胞無法及時停止分裂，從而增加了 DNA 突變的累積。
一項體外研究發現，暴露於 PS-ASOs 的細胞，其 DNA 雙鏈斷裂 (Double-Strand Breaks, DSBs) 的修復效率顯著降低。DSBs 是最嚴重的 DNA 損傷類型之一，如果不能及時修復，可能會導致染色體異常和細胞死亡。研究人員觀察到，PS-ASOs 會抑制 DSB 修復通路中的關鍵蛋白，如 ATM 和 DNA-PKcs 的磷酸化，從而阻礙了 DSB 的修復。
另一項動物實驗表明，長期使用 PS-ASOs 的小鼠，其肝臟細胞的 DNA 損傷水平顯著升高。研究人員還發現，這些小鼠的肝臟組織中，DDR 通路中的關鍵蛋白的表達水平明顯下降。這些結果表明，PS-ASOs 可能會對機體產生長期的 DNA 損傷效應。
不同觀點與未來研究方向
儘管上述研究揭示了 PS-ASOs 的潛在風險，但也有一些研究表明，在某些情況下，PS-ASOs 並不會對 DDR 產生顯著影響。這可能與 ASOs 的序列、劑量、給藥方式以及細胞類型等因素有關。
目前，關於 PS-ASOs 對 DDR 的影響，學界仍存在一些爭議。一些研究人員認為，PS-ASOs 的風險被過度誇大了，因為在臨床試驗中，很少觀察到與 DDR 相關的嚴重不良反應。另一些研究人員則認為，應該對 PS-ASOs 的安全性進行更深入的研究，特別是長期使用的安全性。
未來的研究方向包括：
開發新型的 ASOs 修飾技術，以降低其對 DDR 的干擾；研究 PS-ASOs 對不同細胞類型和組織的影響；探索 PS-ASOs 與其他藥物的相互作用；以及建立更完善的體外和體內模型，以評估 ASOs 的安全性。
總結與研判
總體而言，現有證據表明，PS 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DNA 損傷修復機制，增加 DNA 損傷的風險。雖然在臨床試驗中很少觀察到與 DDR 相關的嚴重不良反應，但考慮到 ASOs 療法的長期應用前景，以及潛在的長期風險，我們需要對 PS-ASOs 的安全性保持警惕，並進行更深入的研究。在開發新型 ASOs 療法時，應盡可能選擇對 DDR 影響較小的修飾技術，以確保患者的安全。同時，也應加強對 ASOs 療法的監測，及早發現和處理潛在的不良反應。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026