近年來，反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）藥物在治療罕見疾病和癌症等領域展現出巨大潛力。然而，一項新的研究揭示，廣泛應用於ASOs的磷硫酸化（Phosphorothioate, PS）修飾，可能干擾細胞的DNA損傷修復（DNA Damage Response, DDR）機制，引發潛在的安全性問題。
磷硫酸化修飾與ASO藥物：雙面刃
ASOs是一類短鏈的單股DNA或RNA，通過與目標mRNA結合，抑制特定蛋白質的表達。為了提高ASOs的穩定性和藥物動力學特性，磷硫酸化修飾被廣泛應用。PS修飾是指將DNA骨架中連接磷酸基團的氧原子替換為硫原子。這種修飾能顯著提高ASOs抵抗核酸酶降解的能力，延長其在體內的半衰期，使其更容易到達靶組織。
然而，研究人員發現，PS修飾後的ASOs並非完全無害。它們可能與細胞內的蛋白質產生非特異性結合，進而影響細胞的正常功能。
研究揭示：PS-ASOs干擾DNA損傷修復
一項發表於頂尖期刊的研究指出，PS-ASOs可能干擾細胞的DNA損傷修復機制。研究團隊通過細胞實驗和動物模型發現，PS-ASOs能夠與DDR通路中的關鍵蛋白結合，例如ATM、ATR和DNA-PKcs等，從而抑制這些蛋白的活性。
DNA損傷修復機制是細胞維持基因組穩定性的重要防線。當DNA受到損傷時，DDR通路會被激活，啟動一系列的修復過程，包括細胞週期阻滯、DNA修復和細胞凋亡等。如果DDR通路受到干擾，細胞就可能無法有效地修復DNA損傷，導致基因組不穩定，增加細胞癌變的風險。
研究人員觀察到，在PS-ASOs處理的細胞中，DNA損傷的積累明顯增加，細胞週期進程受到阻礙，並且細胞對DNA損傷的敏感性也顯著提高。在動物模型中，長期暴露於PS-ASOs可能導致組織損傷和炎症反應。
潛在風險與挑戰：ASO藥物開發的考量
這些發現對ASO藥物的開發和應用提出了重要的挑戰。雖然PS修飾對於提高ASOs的藥效至關重要，但其潛在的毒副作用也不容忽視。
目前，已有多款PS-ASO藥物獲批上市，用於治療脊髓性肌萎縮症（SMA）、家族性高膽固醇血症等疾病。這些藥物在臨床應用中取得了一定的療效，但也報告了一些不良反應，例如血小板減少、腎臟毒性和肝臟毒性等。這些不良反應可能與PS修飾對DDR通路的干擾有關。
未來展望：更安全有效的ASO藥物
為了開發更安全有效的ASO藥物，研究人員正在積極探索新的策略。一種方法是開發新型的化學修飾，以替代或減少PS修飾的使用。例如，引入鎖核酸（Locked Nucleic Acid, LNA）或2′-O-甲基修飾等，可以在提高ASOs穩定性的同時，降低其對DDR通路的干擾。
另一種方法是優化ASOs的序列設計，使其更具靶向性，減少非特異性結合。此外，還可以通過控制ASOs的劑量和給藥方式，降低其在體內的濃度，從而減輕毒副作用。
總而言之，雖然PS修飾的ASOs在藥物開發中具有重要作用，但其對DNA損傷修復機制的潛在干擾需要引起高度重視。未來的研究應著重於開發更安全有效的ASO藥物，以最大限度地發揮其治療潛力，同時降低患者的風險。這需要多學科的合作，包括化學、生物學、藥理學和臨床醫學等，共同努力解決這一挑戰。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026