近年來，反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）藥物在治療罕見疾病和某些癌症方面取得了顯著進展。然而，一項新的研究揭示，廣泛應用於ASO藥物的磷硫醯化（Phosphorothioate, PS）修飾，可能對細胞的DNA損傷修復機制產生意想不到的影響，引發安全性的擔憂。

磷硫醯化修飾：ASO藥物的關鍵特性

ASO藥物通過與特定的mRNA結合，阻斷蛋白質的合成，從而達到治療疾病的目的。為了提高ASO藥物的穩定性和生物利用度，研究人員通常會對其進行磷硫醯化修飾，即將DNA骨架中的磷酸二酯鍵替換為磷硫酯鍵。這種修飾能顯著增強ASO藥物抵抗核酸酶降解的能力，延長其在體內的半衰期。然而，PS修飾也可能帶來一些副作用，例如凝血功能障礙和免疫刺激。

新研究揭示PS修飾干擾DNA損傷修復

最新的研究表明，PS修飾的ASO藥物可能干擾細胞的DNA損傷修復機制。研究人員發現，PS-ASOs能夠與DNA損傷修復蛋白結合，阻礙其正常功能。具體來說，PS-ASOs可以與重要的DNA修復酶，例如PARP1（Poly ADP-ribose polymerase 1）和DNA-PKcs（DNA-dependent protein kinase catalytic subunit）結合，抑制它們對DNA損傷的修復作用。

研究人員利用細胞培養模型和動物模型進行了實驗。在細胞培養實驗中，他們發現暴露於PS-ASOs的細胞，在受到DNA損傷後，其修復能力明顯下降。更重要的是，在動物模型中，長期使用PS-ASOs的動物，其細胞中積累了更多的DNA損傷，增加了基因組不穩定性和癌症發生的風險。

數據與事實：量化PS修飾的影響

研究數據顯示，在細胞培養實驗中，暴露於特定濃度的PS-ASOs後，細胞的DNA損傷修復效率下降了約20%-30%。在動物模型中，長期使用PS-ASOs的動物，其肝臟細胞中的DNA損傷標記物γH2AX的表達水平顯著升高，平均升高了1.5-2倍。這些數據表明，PS修飾的ASO藥物確實可能對DNA損傷修復產生顯著的負面影響。## 多樣化的觀點與爭議

對於PS修飾的ASO藥物的安全性，科學界存在不同的觀點。一些研究人員認為，PS修飾的ASO藥物的副作用是可控的，並且其治療益處遠遠超過潛在的風險。他們指出，目前已經有多款PS修飾的ASO藥物成功上市，並且在臨床應用中表現出良好的療效。

然而，另一些研究人員則對PS修飾的ASO藥物的長期安全性表示擔憂。他們認為，長期使用PS修飾的ASO藥物可能導致基因組不穩定性和癌症發生的風險，因此需要進行更深入的研究和評估。

整體性總結與研判

總體而言，最新的研究揭示了PS修飾的ASO藥物可能干擾DNA損傷修復機制，增加了基因組不穩定性的風險。雖然目前已經有多款PS修飾的ASO藥物成功上市，並且在臨床應用中表現出良好的療效，但對於其長期安全性，仍然需要進行更深入的研究和評估。

未來的研究方向應該包括：

  • 開發新的ASO藥物修飾技術，以降低其對DNA損傷修復的干擾。
  • 建立更完善的動物模型，以評估PS修飾的ASO藥物的長期安全性。
  • 對長期使用PS修飾的ASO藥物的患者進行密切監測，以早期發現和處理潛在的副作用。

在充分了解PS修飾的ASO藥物的潛在風險和益處後，才能更好地指導其臨床應用，最大限度地提高患者的治療效果，同時保障患者的安全。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026