2019 CSCO 重點報導：中國抗腫瘤新藥臨床試驗與審查、免疫療法與腫瘤微環境

中國抗腫瘤新藥臨床試驗與審查現況及發展

全球藥物監管機關透過新藥臨床試驗 (investigational new drug, IND) 和查驗登記(new drug application, NDA) 制度來為新藥品質、安全與療效嚴格地把關。然而，中國 IND 和 NDA 審查時間過長，卻是該國的抗腫瘤新藥創新的絆腳石。對此，國務院也提出幾項改革來加速 IND 和 NDA 審查，讓病人能更早接受治療。

臨床試驗 60 日默示許可加速 IND 審查

2017 年以前，中國 IND 審查時間約為 10-16 個月，非常不利於新藥開發。隨著 2018 年 7 月，國家藥品監督管理局發布《關於調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》，就藥物臨床試驗審查作出調整，自申請 IND 受理並繳費之日起60日內，申請人未收到藥品審評中心否定或質疑意見，就能依照所提交的計畫進行藥物臨床試驗。2019 年的 IND 審查時間約為 50 天。

這也促使註冊申請數逐年增多，其中抗腫瘤藥物約佔四成多，2016 年全年有 210 件，2018 年全年有 313 件，截至 2019 年 8 月底已有 311 件。其中，小分子標靶藥物研究較為平均，如多靶點酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitor, TKI)、CDK4/6、三代 EGFR-TKI、ALK、FGFR、PAPR 等。大分子生物製劑以 PD-1/PD-L1 等單株抗體最多，雙特異性抗體、抗體藥物複合體 (Antibody-drug conjugates, ADC) 則顯著增加。

審查時間大幅縮短 NDA申請逐年增加

因此，中國國務院於 2015 年8月發布《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》之後，簡化藥品審查程序，致力於縮短藥物查驗時間，2016 年 NDA 平均審查時間為 21.6 個月，到 2017 年起縮短為 8 個月左右。2017 年 10 月，國務院又發表《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，加快臨床急需藥品審評審批。

中國 NDA 註冊申請數也逐年增多，其中抗腫瘤藥物約三成，2018 年全年有 56 件，截至今年 8 月 (2019 年) 已有 50 件，若無意外，應該到今年底會大幅超過去年。今年申請的抗腫瘤 NDA 適應症前三名分別為非小細胞肺癌 (NSCLC)、乳癌、非何杰金氏淋巴癌 (Hodgkin’s Lymphema)。截至 2019 年 8 月底，今年已核准 15 種新藥，其中 8 個是小分子藥物，如甲磺酸奥希替尼片 (osimertinib, AZD9291) 一線治療晚期 NSCLC、阿帕鲁胺(apalutamide) 治療前列腺癌等。

挑戰與展望

「中國在新藥開發上仍有許多挑戰，例如基礎研究、轉化能力、多學科知識的整合與合作都顯著不足，深入分析數據的研究能力、科學工具的應用能力仍需加強和提升，以臨床為目標的差異化研發還需擴展，以及太過急功近利導致太多不確定性」，中國國家新藥審評中心 (CDE) 化藥臨床一部楊志敏部長說道。

CSCO 時任理事長李進教授也提及，若能完善並且改進監管政策，學會支持和加強臨床試驗掌控，以病人需求為主要考量，結合 AI，引進專業人才，建立孤兒藥的獎勵方法，建立大數據平台，以及完善的專利保護，以突破現今抗腫瘤藥物創新的困境。

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免疫療法與腫瘤微環境

癌症免疫醫療時代來臨，了解個人的遺傳學背景、腫瘤微環境、找尋特定的生物標記，都能幫助醫師追蹤個人病程進展，進而給予適當藥物治療。

從遺傳學視角來找尋免疫療法優勢人群

研究指出，9p 染色體拷貝數 (copy number variation, CNV) 增加會誘導負向免疫相關基因表現。腫瘤也會分泌含有miRNA (microRNA) 的胞外體 (exosomes)，然後在釋放它來抑制樹突細胞分化、效應 T 細胞、自然殺手細胞抗腫瘤功能、M1 巨噬細胞分化。長鏈非編碼 RNA (long non-coding RNA, lncRNA) 會調控發炎反應、巨噬細胞、輔助性T細胞17。DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、BET 抑制劑、EZH2 抑制劑、HDM 抑制劑等表觀遺傳藥物能活化免疫反應，分泌大量干擾素，直接提升 CTLA-4/PD-1 抗體免疫治療的效果。錯配修復功能缺陷 (mismatch repair deficiency, MMR-d) / 微衛星不穩定性 (microsatellite instability, MSI) 表現高的腫瘤有較佳的 PD-1 免疫療法反應。CCL5、CD27、CXCL6、STAT1 等發炎基因表現與免疫治療正相關。

此外，BACA1/2 突變可以增加腫瘤特異新抗原而提升免疫治療療效。HLA 等位基因雜合與突變負荷均高也有不錯的療效。標靶免疫逃避分子 CD73 能夠明顯提高CTLA-4以及PD-1抑製劑的抗腫瘤作用。EGFR、HER2、ALK 等驅動基因病人的免疫治療療效低。

腫瘤分泌微粒影響腫瘤免疫環境

腫瘤細胞不僅會分泌胞外體，還會分泌微粒 (mircroparticles, MP)。前者為胞內膜包覆核酸、蛋白、醣類、脂質等形成，大小為 30-100 nm；後者為細胞質膜包覆粒子而成，大小為 100nm-1000nm。

研究指出，MP 可以作為溶瘤病毒 (Oncolytic Virus) 的載體，讓溶瘤病毒感染癌細胞進而殺死它。MP 能將 M2 腫瘤相關巨噬細胞 (tumor-associated macrophage, TAM) 逆轉為 M1 巨噬細胞，以及解決幹細胞腫瘤抗藥性，活化免疫攻擊力。MP 也能成為柔軟的腫瘤囊泡，更好的標靶性。不僅如此，MP 也是理想的抗腫瘤疫苗。

腫瘤血管正常化提升免疫療效

異常的腫瘤微環境，如缺氧、免疫抑制、酸性、高組織間質液壓都會抑制免疫療法的療效。其中，異常的腫瘤血管會造就一個缺氧的腫瘤微環境，然後誘導腫瘤分泌一些逃避免疫攻擊的 PD-1、PD-L1 和 CTAL-4，導致免疫抑制。然而，結合正常劑量的抗血管新生治療反而會生成異常的腫瘤血管。因此，透過低劑量的抗血管新生治療，提高血液灌注功能，使腫瘤血管正常化，進而提升免疫療效。

此外，PD-1 抑制劑和 CTAL-4 抑制劑透過活化 CD8+ T 細胞，然後分泌 IFN-γ，再誘導腫瘤血管正常化。簡言之，免疫檢查點抑制劑能透過重新塑造腫瘤微環境來活化免疫細胞並清除癌細胞。

總結

2018 年中，中國政府大幅縮短藥物臨床試驗和新藥審查時程，進而促進該國的新藥開發，期盼能追上並超越歐美各國。台灣也應以此為借鏡，修改相關法規制度，加速國內藥物審查，鼓勵更多生醫廠商投入新藥開發，提升國際競爭力。另外，免疫療法和腫瘤微環也是本次 CSCO 的亮點，透過免疫療法優勢人群的遺傳學背景、腫瘤分泌微粒與腫瘤微環境的關聯性以及腫瘤血管正常化提升免疫療效等主題，以突破現今免疫療法反應率偏低的困境。

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