2024 年最新彙整：10 種阿茲海默症藥物與療法

阿茲海默症（Alzheimer’s disease，本文簡稱 AD）是一種常見且嚴重的神經退化性疾病，對全球數百萬人的生活造成深遠的影響。近年來，隨著對這種疾病研究不斷深入，許多新型治療方法和診斷工具相繼被開發和應用。其中，Leqembi（lecanemab）、HT-ALZ、Simufilam、AR1001、Rexulti（Brexpiprazole）、Buntanetap、pTau217 血液檢測以及類澱粉蛋白血液檢測等，在 AD 的治療和診斷研究與試驗中，呈現出正向的結果。神經退化專題報導將詳細介紹這些研究和進展。

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Leqembi（Lecanemab）

Leqembi（Lecanemab）是一種針對 β-類澱粉蛋白（Amyloid beta，Aβ）的單克隆抗體，已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的加速批准，用於治療 AD。這種藥物期望減少大腦中的 Aβ 斑塊，從而減緩輕度認知障礙或輕度失智患者的認知下降。

臨床試驗顯示，Leqembi 能顯著減緩患者的認知和功能衰退，但在女性和 APOE4 基因攜帶者中的效果較差 [1]。此外，Leqembi 的臨床應用需要仔細選擇患者並進行安全監測，特別是對於使用抗凝血劑的患者，因為其有增加出血風險的潛在危險 [2]。

HT-ALZ

HT-ALZ 可以影響 P 物質/神經激肽 1 受體訊號通路，成為對抗與 AD 相關的神經發炎和認知缺陷的一種新療法 [3]。P 物質（Substance P，SP）及其首選受體神經激肽-1（Neurokinin-1，NK1R）在包括痛覺傳遞、發炎和癌細胞增殖在內的多種生理和病理過程中扮演重要角色。SP/NK1R 複合物則進一步參與與感染性和神經退化性疾病相關的神經發炎。

由於複合物能減輕 SP 的有害影響，NK1R 拮抗劑成為有潛力的治療方法 [4]。透過特異性拮抗 NK1 受體，HT-ALZ 不僅可以降低大腦間質液中可溶性 Aβ 的水平，還可以顯著減少臨床前動物模型中的焦慮行為並增強認知功能。

Simufilam

Simufilam 是一種新型口服候選藥，研究正在探討其治療 AD 的潛力。該藥物通過標靶和逆轉變異的 filamin A 蛋白來改善認知功能，並減少神經發炎和 Tau 蛋白過度磷酸化。臨床試驗顯示，Simufilam 能顯著改善多種與 AD 相關的生理指標，並在長期研究中證明具有安全與耐受性 [5]。此外，Simufilam 還能藉由恢復 mTOR 對胰島素的敏感性，將 AD 患者淋巴細胞中過度活躍的 mTOR 活性降回正常 [6]。

AR1001

AR1001 是一種具高度選擇性且強效的磷酸二酯酶 5（Phosphodiesterase-5，PDE5）抑制劑，研究將其用於治療 AD。臨床前研究顯示，AR1001 能顯著改善 AD 的病理和症狀，包括「促進神經細胞生存」、「抑制 Aβ 積累」以及「改善學習和記憶功能」。AR1001 具有特異性降解 cGMP 的能力，這對於學習和記憶過程中的一氧化氮／cGMP／CREB 訊息傳遞路徑至關重要。

Rexulti（Brexpiprazole）

Brexpiprazole 是一種新型抗精神病藥物，用於治療 AD 相關的激動症狀。兩項 12 週、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，Brexpiprazole 2 mg/天顯著改善 Cohen-Mansfield 激動量表（CMAI）總分，相對於安慰劑組顯著改善激動症狀。試驗結果促使美國食品和藥物管理局（FDA）批准 Brexpiprazole 用於治療 AD 相關的激動症狀。

相比於現有的第 2 代抗精神病藥物，Brexpiprazole 顯示出更低的代謝異常和中風風險，並具有較高的耐受性。其常見副作用包括頭痛和嗜睡，但大多數為輕度或中度。Brexpiprazole 被認為通過部分激動 5-HT1A 受體和 D2 受體，以及拮抗 5-HT2A 和 α1B/α2C 腎上腺素受體來發揮作用。這些藥理特性使其在動物模型中顯示出抗精神病和促認知的效果。

Buntanetap

Buntanetap（也稱為 Posiphen 或 ANVS401）是一種新型的轉譯抑制劑，能夠抑制多種神經毒性蛋白的生成，已在 AD 和巴金森氏症（PD）患者中顯示出安全性和潛力。在早期 AD 和 PD 患者中的雙盲、安慰劑對照、多中心研究中，Buntanetap 顯示出良好的安全性和耐受性。生物標記數據顯示，Buntanetap 能降低神經毒性蛋白和發炎因子濃度，改善軸突完整性與突觸功能。

通過抑制神經毒性聚集蛋白（如 Aβ、Tau 蛋白與 α-突觸核蛋白（α-synuclein））的轉譯，Buntanetap 能恢復軸突運輸，降低發炎，保護神經細胞不受死亡。這些效果在動物模型和臨床試驗中均得到證實。在一項 II 期臨床試驗中，Buntanetap 在 AD 和 PD 患者中的雙盲、安慰劑對照研究中顯示出有效性，支持其進入 III 期臨床試驗。

pTau217 血液檢測

pTau217（磷酸化 tau 蛋白 217 位點）是一種新型 AD 生物標記，對於早期檢測和診斷該疾病具有重要意義。研究顯示，使用 pTau217 免疫測定技術進行血漿檢測，可以高精準識別 AD 的病理變化，與腦脊液（CSF）生物標記相比，具有相當的準確性。pTau217 在早期檢測 AD 病理和認知下降方面表現出色，與腦部 PET 標記物（如 Aβ 和 tau 蛋白）具有高度相關性，能夠在臨床症狀出現之前檢測疾病。

在 AD 小鼠模型中，pTau217 水平的增加與腦內 tau 蛋白沉積增多密切相關，這些變化可以反映在腦脊液中的 pTau217 濃度上。比較不同 pTau 位點的生物標記性能，發現 pTau217 在預測 AD 病理相關性方面優於 pTau181，並且更能準確區分 AD 痴呆與其他神經退化性疾病。隨著 AD 進展，pTau217 在血漿中的濃度隨時間增加，且與認知功能下降密切相關，顯示 pTau217 可以作為監測疾病進展的有效標誌物。

Aβ 血液檢測

Aβ 血液檢測是一種用於早期檢測和診斷 AD 的新興方法。研究顯示，通過使用磁珠結合流式細胞術的方法，可以同時檢測人類血漿中的 Aβ1-40、Aβ1-42 和 Aβ 寡聚體，該方法在 AD 患者和對照者的血樣中表現出 70% 的靈敏度和 81% 的特異性。研究還發現血小板是人類血液中 Aβ 的主要來源，幾乎占總 Aβ 免疫反應的 90%。通過免疫沉澱法結合質譜檢測的方法，測量血漿 Aβ 生物標志物，顯示出良好的檢測性能，預測腦內 Aβ 含量的準確性約為 90%。

此外，血漿中的 Aβ42/40 比率與腦內 Aβ 沉積顯著相關，表明血漿 Aβ 可以作為預測腦內 Aβ 沉積的潛在生物標志物。使用全自動免疫檢測法測量血漿中的 Aβ42 和 Aβ40 比率可以準確預測 AD 相關的腦內 Aβ 狀態，並結合 APOE 基因型分析進一步提高診斷準確性。總之，通過檢測血漿中的 Aβ 濃度和寡聚體化狀態，可以提供非侵入性和高靈敏度的診斷工具。

結論

總結來說，近年來 AD 的治療和診斷研究取得顯著進展。從新型藥物如 Leqembi（lecanemab）、HT-ALZ、Simufilam、AR1001 和 Buntanetap，到新的診斷工具如 pTau217 血液生物標記測試和 Aβ 血液測試，這些研究和發現為 AD 患者帶來新希望。然而，這些治療方法和診斷工具的臨床應用仍面臨諸多挑戰，需要在患者選擇、監測副作用和資源分配等方面進行仔細考量。通過不斷的研究和合作，期待在未來能夠開發出更有效的治療方法，改善 AD 患者的生活品質。

延伸閱讀：基因線上 – 「神經科學」專題報導

參考資料：

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37676096/

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37357276/

3. https://www.prnewswire.com/news-releases/hoth-therapeutics-announces-positive-data-in-completed-study-of-alzheimers-disease-pre-clinical-treatment-with-ht-alz-302092476.html

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27430034/

5. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.054395

6. https://www.mdpi.com/1422-0067/24/18/13927

7. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.082892

8. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.047266

9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pu.31120

10. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.070030