2024 年最新汇整：10 种阿兹海默症药物与疗法

阿兹海默症（Alzheimer’s disease，本文简称 AD）是一种常见且严重的神经退化性疾病，对全球数百万人的生活造成深远的影响。近年来，随着对这种疾病研究不断深入，许多新型治疗方法和诊断工具相继被开发和应用。其中，Leqembi（lecanemab）、HT-ALZ、Simufilam、AR1001、Rexulti（Brexpiprazole）、Buntanetap、pTau217 血液检测以及类淀粉蛋白血液检测等，在 AD 的治疗和诊断研究与试验中，呈现出正向的结果。神经退化专题报导将详细介绍这些研究和进展。

延伸阅读：基因线上 – “神经科学”专题报导

Leqembi（Lecanemab）

Leqembi（Lecanemab）是一种针对 β-类淀粉蛋白（Amyloid beta，Aβ）的单克隆抗体，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗 AD。这种药物期望减少大脑中的 Aβ 斑块，从而减缓轻度认知障碍或轻度失智患者的认知下降。

临床试验显示，Leqembi 能显著减缓患者的认知和功能衰退，但在女性和 APOE4 基因携带者中的效果较差 [1]。此外，Leqembi 的临床应用需要仔细选择患者并进行安全监测，特别是对于使用抗凝血剂的患者，因为其有增加出血风险的潜在危险 [2]。

HT-ALZ

HT-ALZ 可以影响 P 物质/神经激肽 1 受体讯号通路，成为对抗与 AD 相关的神经发炎和认知缺陷的一种新疗法 [3]。P 物质（Substance P，SP）及其首选受体神经激肽-1（Neurokinin-1，NK1R）在包括痛觉传递、发炎和癌细胞增殖在内的多种生理和病理过程中扮演重要角色。SP/NK1R 复合物则进一步参与与感染性和神经退化性疾病相关的神经发炎。

由于复合物能减轻 SP 的有害影响，NK1R 拮抗剂成为有潜力的治疗方法 [4]。透过特异性拮抗 NK1 受体，HT-ALZ 不仅可以降低大脑间质液中可溶性 Aβ 的水平，还可以显著减少临床前动物模型中的焦虑行为并增强认知功能。

Simufilam

Simufilam 是一种新型口服候选药，研究正在探讨其治疗 AD 的潜力。该药物通过标靶和逆转变异的 filamin A 蛋白来改善认知功能，并减少神经发炎和 Tau 蛋白过度磷酸化。临床试验显示，Simufilam 能显著改善多种与 AD 相关的生理指标，并在长期研究中证明具有安全与耐受性 [5]。此外，Simufilam 还能借由恢复 mTOR 对胰岛素的敏感性，将 AD 患者淋巴细胞中过度活跃的 mTOR 活性降回正常 [6]。

AR1001

AR1001 是一种具高度选择性且强效的磷酸二酯酶 5（Phosphodiesterase-5，PDE5）抑制剂，研究将其用于治疗 AD。临床前研究显示，AR1001 能显著改善 AD 的病理和症状，包括“促进神经细胞生存”、“抑制 Aβ 积累”以及“改善学习和记忆功能”。AR1001 具有特异性降解 cGMP 的能力，这对于学习和记忆过程中的一氧化氮／cGMP／CREB 讯息传递路径至关重要。

Rexulti（Brexpiprazole）

Brexpiprazole 是一种新型抗精神病药物，用于治疗 AD 相关的激动症状。两项 12 周、随机、双盲、安慰剂对照试验显示，Brexpiprazole 2 mg/天显著改善 Cohen-Mansfield 激动量表（CMAI）总分，相对于安慰剂组显著改善激动症状。试验结果促使美国食品和药物管理局（FDA）批准 Brexpiprazole 用于治疗 AD 相关的激动症状。

相比于现有的第 2 代抗精神病药物，Brexpiprazole 显示出更低的代谢异常和中风风险，并具有较高的耐受性。其常见副作用包括头痛和嗜睡，但大多数为轻度或中度。Brexpiprazole 被认为通过部分激动 5-HT1A 受体和 D2 受体，以及拮抗 5-HT2A 和 α1B/α2C 肾上腺素受体来发挥作用。这些药理特性使其在动物模型中显示出抗精神病和促认知的效果。

Buntanetap

Buntanetap（也称为 Posiphen 或 ANVS401）是一种新型的转译抑制剂，能够抑制多种神经毒性蛋白的生成，已在 AD 和巴金森氏症（PD）患者中显示出安全性和潜力。在早期 AD 和 PD 患者中的双盲、安慰剂对照、多中心研究中，Buntanetap 显示出良好的安全性和耐受性。生物标记数据显示，Buntanetap 能降低神经毒性蛋白和发炎因子浓度，改善轴突完整性与突触功能。

通过抑制神经毒性聚集蛋白（如 Aβ、Tau 蛋白与 α-突触核蛋白（α-synuclein））的转译，Buntanetap 能恢复轴突运输，降低发炎，保护神经细胞不受死亡。这些效果在动物模型和临床试验中均得到证实。在一项 II 期临床试验中，Buntanetap 在 AD 和 PD 患者中的双盲、安慰剂对照研究中显示出有效性，支持其进入 III 期临床试验。

pTau217 血液检测

pTau217（磷酸化 tau 蛋白 217 位点）是一种新型 AD 生物标记，对于早期检测和诊断该疾病具有重要意义。研究显示，使用 pTau217 免疫测定技术进行血浆检测，可以高精准识别 AD 的病理变化，与脑脊液（CSF）生物标记相比，具有相当的准确性。pTau217 在早期检测 AD 病理和认知下降方面表现出色，与脑部 PET 标记物（如 Aβ 和 tau 蛋白）具有高度相关性，能够在临床症状出现之前检测疾病。

在 AD 小鼠模型中，pTau217 水平的增加与脑内 tau 蛋白沉积增多密切相关，这些变化可以反映在脑脊液中的 pTau217 浓度上。比较不同 pTau 位点的生物标记性能，发现 pTau217 在预测 AD 病理相关性方面优于 pTau181，并且更能准确区分 AD 痴呆与其他神经退化性疾病。随着 AD 进展，pTau217 在血浆中的浓度随时间增加，且与认知功能下降密切相关，显示 pTau217 可以作为监测疾病进展的有效标志物。

Aβ 血液检测

Aβ 血液检测是一种用于早期检测和诊断 AD 的新兴方法。研究显示，通过使用磁珠结合流式细胞术的方法，可以同时检测人类血浆中的 Aβ1-40、Aβ1-42 和 Aβ 寡聚体，该方法在 AD 患者和对照者的血样中表现出 70% 的灵敏度和 81% 的特异性。研究还发现血小板是人类血液中 Aβ 的主要来源，几乎占总 Aβ 免疫反应的 90%。通过免疫沉淀法结合质谱检测的方法，测量血浆 Aβ 生物标志物，显示出良好的检测性能，预测脑内 Aβ 含量的准确性约为 90%。

此外，血浆中的 Aβ42/40 比率与脑内 Aβ 沉积显著相关，表明血浆 Aβ 可以作为预测脑内 Aβ 沉积的潜在生物标志物。使用全自动免疫检测法测量血浆中的 Aβ42 和 Aβ40 比率可以准确预测 AD 相关的脑内 Aβ 状态，并结合 APOE 基因型分析进一步提高诊断准确性。总之，通过检测血浆中的 Aβ 浓度和寡聚体化状态，可以提供非侵入性和高灵敏度的诊断工具。

结论

总结来说，近年来 AD 的治疗和诊断研究取得显著进展。从新型药物如 Leqembi（lecanemab）、HT-ALZ、Simufilam、AR1001 和 Buntanetap，到新的诊断工具如 pTau217 血液生物标记测试和 Aβ 血液测试，这些研究和发现为 AD 患者带来新希望。然而，这些治疗方法和诊断工具的临床应用仍面临诸多挑战，需要在患者选择、监测副作用和资源分配等方面进行仔细考量。通过不断的研究和合作，期待在未来能够开发出更有效的治疗方法，改善 AD 患者的生活品质。

延伸阅读：基因线上 – “神经科学”专题报导

参考资料：

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37676096/

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37357276/

3. https://www.prnewswire.com/news-releases/hoth-therapeutics-announces-positive-data-in-completed-study-of-alzheimers-disease-pre-clinical-treatment-with-ht-alz-302092476.html

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27430034/

5. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.054395

6. https://www.mdpi.com/1422-0067/24/18/13927

7. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.082892

8. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.047266

9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pu.31120

10. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.070030