2024 年最新彙整:10 種阿茲海默症藥物與療法

0

阿茲海默症(Alzheimer’s disease,本文簡稱 AD)是一種常見且嚴重的神經退化性疾病,對全球數百萬人的生活造成深遠的影響。近年來,隨著對這種疾病研究不斷深入,許多新型治療方法和診斷工具相繼被開發和應用。其中,Leqembi(lecanemab)、HT-ALZ、Simufilam、AR1001、Rexulti(Brexpiprazole)、Buntanetap、pTau217 血液檢測以及類澱粉蛋白血液檢測等,在 AD 的治療和診斷研究與試驗中,呈現出正向的結果。神經退化專題報導將詳細介紹這些研究和進展。

延伸閱讀:基因線上 – 「神經科學」專題報導

Leqembi(Lecanemab)

Leqembi(Lecanemab)是一種針對 β-類澱粉蛋白(Amyloid beta,Aβ)的單克隆抗體,已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的加速批准,用於治療 AD。這種藥物期望減少大腦中的 Aβ 斑塊,從而減緩輕度認知障礙或輕度失智患者的認知下降。

臨床試驗顯示,Leqembi 能顯著減緩患者的認知和功能衰退,但在女性和 APOE4 基因攜帶者中的效果較差 [1]。此外,Leqembi 的臨床應用需要仔細選擇患者並進行安全監測,特別是對於使用抗凝血劑的患者,因為其有增加出血風險的潛在危險 [2]。

HT-ALZ

HT-ALZ 可以影響 P 物質/神經激肽 1 受體訊號通路,成為對抗與 AD 相關的神經發炎和認知缺陷的一種新療法 [3]。P 物質(Substance P,SP)及其首選受體神經激肽-1(Neurokinin-1,NK1R)在包括痛覺傳遞、發炎和癌細胞增殖在內的多種生理和病理過程中扮演重要角色。SP/NK1R 複合物則進一步參與與感染性和神經退化性疾病相關的神經發炎。

由於複合物能減輕 SP 的有害影響,NK1R 拮抗劑成為有潛力的治療方法 [4]。透過特異性拮抗 NK1 受體,HT-ALZ 不僅可以降低大腦間質液中可溶性 Aβ 的水平,還可以顯著減少臨床前動物模型中的焦慮行為並增強認知功能。

Simufilam

Simufilam 是一種新型口服候選藥,研究正在探討其治療 AD 的潛力。該藥物通過標靶和逆轉變異的 filamin A 蛋白來改善認知功能,並減少神經發炎和 Tau 蛋白過度磷酸化。臨床試驗顯示,Simufilam 能顯著改善多種與 AD 相關的生理指標,並在長期研究中證明具有安全與耐受性 [5]。此外,Simufilam 還能藉由恢復 mTOR 對胰島素的敏感性,將 AD 患者淋巴細胞中過度活躍的 mTOR 活性降回正常 [6]。

AR1001

AR1001 是一種具高度選擇性且強效的磷酸二酯酶 5(Phosphodiesterase-5,PDE5)抑制劑,研究將其用於治療 AD。臨床前研究顯示,AR1001 能顯著改善 AD 的病理和症狀,包括「促進神經細胞生存」、「抑制 Aβ 積累」以及「改善學習和記憶功能」。AR1001 具有特異性降解 cGMP 的能力,這對於學習和記憶過程中的一氧化氮/cGMP/CREB 訊息傳遞路徑至關重要。

Rexulti(Brexpiprazole)

Brexpiprazole 是一種新型抗精神病藥物,用於治療 AD 相關的激動症狀。兩項 12 週、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示,Brexpiprazole 2 mg/天顯著改善 Cohen-Mansfield 激動量表(CMAI)總分,相對於安慰劑組顯著改善激動症狀。試驗結果促使美國食品和藥物管理局(FDA)批准 Brexpiprazole 用於治療 AD 相關的激動症狀。

相比於現有的第 2 代抗精神病藥物,Brexpiprazole 顯示出更低的代謝異常和中風風險,並具有較高的耐受性。其常見副作用包括頭痛和嗜睡,但大多數為輕度或中度。Brexpiprazole 被認為通過部分激動 5-HT1A 受體和 D2 受體,以及拮抗 5-HT2A 和 α1B/α2C 腎上腺素受體來發揮作用。這些藥理特性使其在動物模型中顯示出抗精神病和促認知的效果。

Buntanetap

Buntanetap(也稱為 Posiphen 或 ANVS401)是一種新型的轉譯抑制劑,能夠抑制多種神經毒性蛋白的生成,已在 AD 和巴金森氏症(PD)患者中顯示出安全性和潛力。在早期 AD 和 PD 患者中的雙盲、安慰劑對照、多中心研究中,Buntanetap 顯示出良好的安全性和耐受性。生物標記數據顯示,Buntanetap 能降低神經毒性蛋白和發炎因子濃度,改善軸突完整性與突觸功能。

通過抑制神經毒性聚集蛋白(如 Aβ、Tau 蛋白與 α-突觸核蛋白(α-synuclein))的轉譯,Buntanetap 能恢復軸突運輸,降低發炎,保護神經細胞不受死亡。這些效果在動物模型和臨床試驗中均得到證實。在一項 II 期臨床試驗中,Buntanetap 在 AD 和 PD 患者中的雙盲、安慰劑對照研究中顯示出有效性,支持其進入 III 期臨床試驗。

pTau217 血液檢測

pTau217(磷酸化 tau 蛋白 217 位點)是一種新型 AD 生物標記,對於早期檢測和診斷該疾病具有重要意義。研究顯示,使用 pTau217 免疫測定技術進行血漿檢測,可以高精準識別 AD 的病理變化,與腦脊液(CSF)生物標記相比,具有相當的準確性。pTau217 在早期檢測 AD 病理和認知下降方面表現出色,與腦部 PET 標記物(如 Aβ 和 tau 蛋白)具有高度相關性,能夠在臨床症狀出現之前檢測疾病。

在 AD 小鼠模型中,pTau217 水平的增加與腦內 tau 蛋白沉積增多密切相關,這些變化可以反映在腦脊液中的 pTau217 濃度上。比較不同 pTau 位點的生物標記性能,發現 pTau217 在預測 AD 病理相關性方面優於 pTau181,並且更能準確區分 AD 痴呆與其他神經退化性疾病。隨著 AD 進展,pTau217 在血漿中的濃度隨時間增加,且與認知功能下降密切相關,顯示 pTau217 可以作為監測疾病進展的有效標誌物。

Aβ 血液檢測

Aβ 血液檢測是一種用於早期檢測和診斷 AD 的新興方法。研究顯示,通過使用磁珠結合流式細胞術的方法,可以同時檢測人類血漿中的 Aβ1-40、Aβ1-42 和 Aβ 寡聚體,該方法在 AD 患者和對照者的血樣中表現出 70% 的靈敏度和 81% 的特異性。研究還發現血小板是人類血液中 Aβ 的主要來源,幾乎占總 Aβ 免疫反應的 90%。通過免疫沉澱法結合質譜檢測的方法,測量血漿 Aβ 生物標志物,顯示出良好的檢測性能,預測腦內 Aβ 含量的準確性約為 90%。

此外,血漿中的 Aβ42/40 比率與腦內 Aβ 沉積顯著相關,表明血漿 Aβ 可以作為預測腦內 Aβ 沉積的潛在生物標志物。使用全自動免疫檢測法測量血漿中的 Aβ42 和 Aβ40 比率可以準確預測 AD 相關的腦內 Aβ 狀態,並結合 APOE 基因型分析進一步提高診斷準確性。總之,通過檢測血漿中的 Aβ 濃度和寡聚體化狀態,可以提供非侵入性和高靈敏度的診斷工具。

結論

總結來說,近年來 AD 的治療和診斷研究取得顯著進展。從新型藥物如 Leqembi(lecanemab)、HT-ALZ、Simufilam、AR1001 和 Buntanetap,到新的診斷工具如 pTau217 血液生物標記測試和 Aβ 血液測試,這些研究和發現為 AD 患者帶來新希望。然而,這些治療方法和診斷工具的臨床應用仍面臨諸多挑戰,需要在患者選擇、監測副作用和資源分配等方面進行仔細考量。通過不斷的研究和合作,期待在未來能夠開發出更有效的治療方法,改善 AD 患者的生活品質。

延伸閱讀:基因線上 – 「神經科學」專題報導

參考資料:

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37676096/

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37357276/

3. https://www.prnewswire.com/news-releases/hoth-therapeutics-announces-positive-data-in-completed-study-of-alzheimers-disease-pre-clinical-treatment-with-ht-alz-302092476.html

4. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27430034/

5. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.054395

6. https://www.mdpi.com/1422-0067/24/18/13927

7. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.082892

8. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.047266

9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pu.31120

10. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.070030

11. https://f1000research.com/articles/9-686/v1

12. https://link.springer.com/article/10.14283/jpad.2022.84

13. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1064748119305214

14. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.07.11.23292493v1

15. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.09.22276206v1

16. https://www.nature.com/articles/s41467-020-15436-0

17. https://academic.oup.com/braincomms/article/5/2/fcad057/7070362

18. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad00829

19. https://www.semanticscholar.org/paper/Platelets-are-the-primary-source-of-amyloid-in-Chen-Inestrosa/f5dd796ec213f15e76561c3cb9f42f0cfc7fd24d

20. https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-017-0248-8

21. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2736342

註:Simufilam 的研發過程中也面臨一些挑戰,包括 SEC 的調查和一些關於研究數據操縱的指控。不過,多數期刊重新審查後並未發現確鑿的數據操縱證據​ (Alzforum)​。

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

Share.
error: 注意: 右鍵複製內容已停用!