美國癌症研究學會（AACR）年會是每年揭露癌症治療進展的重大盛事。2018 AACR 更發表一系列免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）的相關研究結果，為肺癌治療帶來令人振奮的希望之光。免疫檢查點抑制劑是近年非常熱門的免疫療法（immunotherapy），適用於治療特定患者的早期肺癌、或作為晚期肺癌的第一線治療藥物。
目前美國食品藥物管理署（FDA）核准的免疫檢查點抑制劑，多作用於 PD-1 / PD-L1 路徑，適用於特定患者之晚期及轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的第二線治療。這代表只有晚期，且之前曾接受過治療，但治療不成功的患者才能使用免疫療法。可惜的是，過去研究顯示，絕大多數晚期患者的惡化相當快速，僅很小部分患者有機會接受二線治療。今年 AACR 發表的四項免疫檢查點抑制劑相關研究中，有三項為藥物（分別為 pembrolizumab、nivolumab 及 atezolizumab）作為一線治療之結果；第四項研究則探討，早期患者在手術前，先給予免疫檢查點抑制劑，是否有助降低日後的復發率。該系列研究發表會的主席 Alice T. Shaw 博士，不但是美國麻省總醫院胸腔腫瘤中心的主治醫師，也是哈佛醫學院的副教授。她對此表示：「這系列研究顯示免疫療法對非小細胞肺癌患者的巨大好處，且具有突破性及改變目前肺癌治療策略的潛力！」
研究一：KEYNOTE-189 試驗
第一篇研究由紐約大學 Langone Health Perlmutter 癌症中心醫學部副教授 Leena Gandhi 發表，其研究結果顯示，對未曾接受治療的肺癌患者，pembrolizumab 合併化學治療能改善患者的總存活期 （overall survival, OS)。Pembrolizumab 的商品名為「吉舒達」，為美商默沙東藥廠（MSD）的免疫療法藥物，可作用在 PD-1/PD-L1 免疫路徑來治療特定癌症。台灣最早於 2015 年 12 月核准上市，可用於晚期非鱗狀非小細胞肺癌（nonsquamous NSCLC）的一線治療。
KEYNOTE-189 是一隨機雙盲的第三期研究。分析 pembrolizumab 合併化療對非鱗狀非小細胞肺癌的治療效果。共收錄 616 名患者，2：1 隨機給與 pembrolizumab 或安慰劑合併化療，中位追蹤期為 10.5 個月。結果顯示，與安慰劑組相比，合併 pembrolizumab 治療患者的 OS 及無惡化存活期（progression-free survival, PFS）均較長，死亡率降低 51%，中位 PFS 為 8.8 個月，高於控制組的 4.9 個月。若以 12 個月的結果分析，合併 pembrolizumab 組的存活率可高達 69.2%，安慰劑組僅 49.4%。」Gandhi 特別指出「美國 FDA 於2017 年5 月核准 pembrolizumab 合併化學藥物作為第一線治療藥物，但因只有第二期研究證據，許多醫師仍保持觀望態度。如今有了第三期研究證據，可能因此改變臨床治療策略！」該研究也同時發表於《The New England Journal of Medicine》期刊。
研究二：IMpower150 試驗
第二篇研究由佛羅里達醫院癌症研究所醫學執行主任 Mark A. Socinski 發表，其研究結果顯示，對具 PD-L1 表現之肺癌患者而言（無論以何種檢驗方式檢測），一線給與 atezolizumab 合併 bevacizumab 及化學藥物，能改善患者的 PFS。Atezolizumab 的商品名為「癌自禦」，為羅氏藥廠（Roche）的免疫療法藥物，屬於抗 PD-L1 抑制劑，台灣於 2016 年 7 月核准上市，適用於局部晚期非小細胞肺癌及泌尿道上皮癌。
IMpower150 為一隨機第三期試驗，研究結果顯示，無論何種 PD-L1 表現患者，只要之前未曾接受過化學治療，atezolizumab 合併 bevacizumab 及化學藥物治療均有延長 OS 及 PFS 的效益。Socinski 補充：「該研究顯示，atezolizumab 合併bevacizumab 及化學藥物治療對於有 EGFR/ALK 基因體變化之腫瘤患者及肝轉移患者，不但具有延長無惡化存活期的臨床意義，也能為這類患者提供一新的治療選擇。」另一助理教授 Justin F. Gainor 也認為「IMpower150 是第一個證實此治療策略對 EGFR/ALK 陽性患者有顯著效益的隨機研究。這項研究結果與其他研究（包括 KEYNOTE-189）同樣被認為足以改變目前非小細胞肺癌一線治療情況。」
研究三：CheckMate-227 試驗
第三篇研究由紐約 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心助理主治醫師 Matthew Hellmann 發表，其研究結果顯示，一線給予 nivolumab 合併 ipilimumab 治療，可改善患者 PFS。Nivolumab 的商品名為「保疾伏」，為台灣小野藥品（Ono）之免疫療法藥物。台灣於 2016 年 3 月核准上市，可用於治療非小細胞肺癌等多種癌症。
CheckMate-227 為一大型且開放標籤*（Open label）以及隨機的第三期研究。針對未曾接受過治療的第四期或復發的非小細胞肺癌患者，比較給予 nivolumab 合併 ipilimumab 與含鉑之雙化學治療（platinum-doublet chemotherapy，PT-DC）之治療結果。該試驗除了以 PD-L1 表現外，也將腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）視為一生物指標。腫瘤突變負荷量獨立於 PD-L1 表現之外，約有 45% 非小細胞肺癌患者屬於高 TMB 族群（≥10 mut/mb）。在 299 名高 TMB 患者中，139 名接受 nivolumab 合併 ipilimumab 治療，160 名接受化學治療。結果顯示，追蹤 11.5 個月後，nivolumab 合併 ipilimumab 治療組的疾病惡化率較化學治療組降低 42%；客觀緩解率（ objective response rate, ORR）.則較高（45.3% vs 26.9%）。Hellmann 指出「對於高 TMB 患者而言，nivolumab 合併 ipilimumab 的治療策略較化學治療或抗 PD-1 藥物單獨治療有更多好處，反應也更耐久，這可能改變目前的一線治療策略，讓化學治療藥物保留到二線治療時再使用。」此研究也同時發表於《The New England Journal of Medicine》期刊。
研究四：先導性 PD-1 抑制劑於可切除性肺癌
第四篇研究由 Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治療研究所所長兼 Johns Hopkins 醫學院腫瘤免疫學部長 Drew Pardoll 發表，其研究顯示，早期肺癌患者，術前接受 nivolumab 先導性治療（neoadjuvant treatment）的結果令人期待。
Pardoll 的研究團隊納入 21 名早期、可手術切除的非小細胞肺癌患者，並讓所有患者於手術前接受至少一劑 nivolumab。並檢測其是否出現重大病理反應（major pathologic response，定義為切下的腫瘤中可測得的癌細胞 ≤ 10%）。在 20 名患者中，有 9 名（45%）出現重大病理反應，其中 2 名患者的切除標本中甚至檢測不到癌細胞！部分患者在抗 PD-1 治療後四週即有治療反應。而在 中位追蹤期 12 個月後，20 名患者中有16 名存活且無復發，18 個月時，無復發存活率為 73%，但未達中位無復發存活率。研究人員也分析 nivolumab 治療當天及術後 44 天的血中 T 細胞量，發現治療四週後，血中即可檢測到腫瘤特異 T 細胞（tumor-specific T cells）。這為其假設提供證據，即先導性治療有助提高全身抗癌免疫力。Pardoll 強調「儘管 nivolumab 先導性治療結果還須更大規模研究確認，此時斷言其是否能降低復發率，改善存活率尚言之過早，但我們相信，這種治療方式終究會影響臨床治療，甚至取代手術前的化學治療！」該研究亦同步發表於《The New England Journal of Medicine》期刊。
*開放標籤：臨床試驗的研究者和受試者都清楚了解真實給藥的情況
延伸閱讀：2017 CSCO 衛星會特輯 (一)：肺癌標靶治療的最新進展與挑戰文 / Eco
References:
1. AACR website. http://blog.aacr.org/aacr-annual-meeting-2018-a-round-up-of-practice-changing-lung-cancer-immunotherapy-clinical-trials/
2. Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. [Epub ahead of print].
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02366143
4. Hellmann MD, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. [Epub ahead of print].
5. Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMoa1716078. [Epub ahead of print].
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