AACR2021 精華:染色體不穩定性促癌細胞轉移,人們該如何應對?

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2021 年 AACR 大會正式開跑,但因應新冠肺炎(COVID-19)疫情,連 2 年在線上舉辦。基因線上 GeneOnline 將精華整理 AACR 2021 大會重點,本篇聚焦癌細胞染色體不穩定性的機制、影響與研發進行亮點統整。

普通細胞與癌細胞皆會進行有絲分裂(mitosis),而大部分癌細胞分裂時會出現基因體不穩定性(genomic instability),引發染色體錯誤與突變,並製造出異質性(heterogeneous)細胞使癌細胞產生轉移性與抗藥性。目前,人類尚不知道基因體不穩定性的原因,但若能更加了解這個領域將可推動創新療法的研發,進而造福全球癌症患者。

正常基因如何變成癌症基因的?

Dana-Farber 癌症中心的 David Pellman 博士於會中,針對正常基因體如何演變成癌症基因體進行解釋,並且著重介紹促進基因體快速變化的 3 個關鍵,分別是全基因體複製(Whole genome duplication, WGD)、染色體破碎(chromothripsis)和斷裂-融合-橋循環(breakage-fusion-bridge cycle)。

全基因體複製和斷裂-融合-橋循環會產生異常的染色體分離(chromosome segregation)與微核(micronuclei)行程,而這些微核會經歷至少 3 個 DNA 受損階段:

  1. 微核的細胞核套(nuclear envelope)出現異常,破裂後引發 DNA 受損
  2. 接著,在下一輪有絲分裂期間,這些突變染色體會在 DNA 複製的過程中出現大量錯誤
  3. 再來,透過染色體破碎(染色體脫色)這過程,進一步修飾這些突變染色體

這些都是造成癌細胞突變、癌細胞快速變化的原因。但根據最新數據指出,全基因體複製會使細胞出現特定依賴性,並可作為抗癌療法的開發道路。

Pellman 博士最後更強調,近年來基因療法盛行,其中很多皆標靶癌症相關適應症。而 CRISPR/Cas9 基因編輯技術會引發染色體破碎或標靶器官毒性(on target toxicity)等狀況,所以在基因療法普及的時代下,這是需要考量到的要點。

染色體不穩定性是癌細胞轉移的主因之一

美國紀念斯隆凱特琳癌症中心醫學博士暨 Volastra Therapeutics 共同創辦人 Samuel Bakhoum 對擁有非整倍體(aneuploidy)(異常數量的染色體)但卻能穩定運作的細胞進行分享。他提到,染色體不穩定性與微核是判斷與推動癌細胞轉移的觀察因子。

Bakhoum 博士說到,微核破裂會使其雙股 DNA(double-stranded DNA, dsDNA)暴露於細胞質(cytoplasm)中,對細胞來說形同一種病毒感染。此時,正常細胞會激發發炎反應,並號招免疫細胞來殺菌,或促進細胞死亡。

然而,癌細胞有所不同,啟動發炎反應反而會增加癌細胞轉移的機率。癌細胞為了減敏 dsDNA 感應路徑(dsDNA-sensing pathway),也抑制巨噬細胞進入腫瘤微環境,會改變內質網受迫力(ER stress)與未摺疊蛋白質反應(unfolded protein response, UPR)路徑,並誘發環鳥苷酸蛋白(cGaMP protein)。

Bakhoum 博士從卵巢癌患者的樣本中發現,染色體不穩定性和微核與干擾素訊號(IFN signaling)降低和未摺疊蛋白質反應路徑啟動有所關聯。不僅如此,腫瘤微環境中的免疫細胞也表現出干擾素訊號降低的情形。

於是,他的研究團隊透過標靶調控 dsDNA 感應機制的 STING 蛋白,成功抑制癌細胞轉移;更提供未來研究標靶該路徑其他部分的抗癌潛力。

PARP 抑制劑成弱化癌細胞的主攻手

劍橋大學教授與 KuDOS Pharmaceuticals 創辦人 Stephen P. Jackson 博士也闡述了標靶癌細胞 DNA 損傷反應(DDR)路徑的抗癌優勢。他研究能抑制單股 DNA 損傷修復的 PARP 蛋白藥物,該藥物能破壞癌細胞修復機能,使其損傷不斷累積最終導致死亡。

Jackson 博士說明,細胞修復雙股 DNA 的損傷會採用 2 種方式,一是同質重組(homologous recombination, HR)與非同源染色體末端連接(nonhomologous end-joining, NHEJ)。而有許多如乳癌等在 DNA 修復基因突變(譬如 BRCA1/2 基因)的癌症,他們往往缺乏足夠修復力,所以只要抑制 PARP 蛋白就能引發癌細胞死亡。同時,癌細胞也會抑制藥物活化 NHEJ 與打擊 HR 的特性,來增加對 PARP 抑制劑的抗藥性。 

值得注意的是,當 NHEJ 相關蛋白消失,就算沒有 BRCA 基因,HR 就能使癌細胞存活,但癌細胞也會因為抑制了 2 個 DNA 修復機制變得更脆弱。這個現象讓科學家開始思考弱化癌細胞的各種創新療法。

了解癌細胞複製壓力機制,開發新療法

史丹佛大學教授 Karlene Cimprich 博士說到,染色體不穩定性是癌細胞存活的方式之一。演講中他聚焦在癌細胞在出現 DNA 損害、二級結構(secondary structures)會引發複製壓力(replication stress),而長期處在複製壓力的癌細胞會依賴複製壓力反應存活;目前全球有公司已開始標靶複製壓力反應的要素,開發癌症新療法。

此外,他也強調,癌細胞會為了降低複製壓力造成的損害,啟動另一個 DNA 複製機制,而透過全盤了解癌細胞的存活方式,將可大大強化抗癌藥物開發。

延伸閱讀:早期腎臟癌免疫療法誰先達陣?MSD 領先,Roche、BMS 看到車尾燈?

參考資料:
1. https://geneonline.news/en/understanding-cancer-chromosomal-instability-highlights-from-the-aacr2021-discovery-science-plenary-session/

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